Antes de ser actor trabajó en oficios variados, como electricista de sonido y obrero. Estudió arte dramático en el Centro de Teatro de Toronto en los años 70. Empezó en radio y teatro, especialmente en producciones de temática indígena
Saltó a la fama en 1980 por sus apariciones en películas 'Running Brave' y 'Revolution', protagonizada por Al Pacino. También ha tenido interpretaciones en 'Milagros inesperados', 'Corazón trueno', 'Wind River', 'La saga Crepúsculo: Luna nueva' o en 'The Last of Us', la famosa serie de HBO.
Graham Greene ha trabajado en televisión canadiense y estadounidense, es un referente de la representación indígena en el cine de Hollywood. En diversas entrevistas declaró que le costaba conseguir papeles más allá de los «típicos indios», pero con el tiempo se convirtió en un actor de carácter con reconocimiento internacional.
Su agente, Michael Greene, dijo en un comunicado a ABC News que Greene era un «gran hombre de moral, ética y carácter al que se le extranará eternamente».
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