Atormentado por las atrocidades de su hijo, Ephraim Goodweather abandona Nueva York para instalarse en Filadelfia. Su soledad se ve interrumpida cuando se encuentra con nuevos combatientes que reactivan sus ganas de luchar y de buscar un nuevo modo de detener al Amo.
Cuarta y última temporada de esta serie protagonizada por el doctor Ephraim Goodweather, jefe del Centro de Control de Enfermedades de la ciudad de Nueva York, quien lucha por salvar a la humanidad de la amenaza de los vampiros.
Quinlan y Fet descubren que robar un misil nuclear no es fácil cuando se encuentran con un enemigo inesperado. Eph y Alex preparan un arma nueva para luchar contra los strigoi. Zack está harto del aislamiento y desarrolla un interés amoroso.
Dutch hace un trato con Desai mientras planea su escapada. Eph y Alex tratan de descubrir qué hay tras el nuevo plan de la Asociación, pero deben afrontar la repercusión de su último ataque.
Fet y Quinlan siguen un convoy que transporta un misil nuclear. Eph y Alex buscan pistas para descubrir el plan para el futuro de la humanidad del Maestro. Dutch está atrapada por un enemigo familiar.
Fet y Quinlan intentan llevar el misil a Nueva York, mientras un desesperado Eichhorst se aproxima. Zack intenta descubrir más información sobre su nuevo amor, pero se entera de algo terrible.
La salud de Setrakian se resiente e ignorando el consejo de Eph, lleva las cosas hasta el límite para conseguir victoria y venganza. Fet y Quinlan vuelven a Manhattan mientras el Maestro cierra la ciudad y se prepara para eliminar a la población.
Los héroes se reúnen tras la tragedia y deben localizar al Maestro para acabar con él. El grupo traza un nuevo plan para encontrarlo a través de colaboradores, empezando por la granja de sangre con un conocido de Dutch.
Un viejo conocido hace que los conflictos del pasado resurjan y dividen al grupo poniendo en peligro su confianza. Tras conseguir información dudosa, van a por el Maestro.
Quinlan traza un plan, pero tiene un precio muy alto. Eph se pelea con su conciencia. Fet pone en marcha una misión suicida. Dutch y Gus se preparan para la batalla mientras la humanidad se defiende del Maestro.