Episodio piloto de la serie, en el que Leonard y Sheldon empiezan a compartir trabajo y apartamento. Los dos físicos tendrán como vecina a Penny, una atractiva mujer que pondrá de manifiesto sus dificultades a la hora de relacionarse con personas de fuera de su entorno.
Leonard y sus amigos reciben un paquete de Penny que deben dejar en el piso de la joven, pero cuando abren su apartamento se lo encuentran totalmente desordenado. A partir de ese momento, Sheldon sólo pensará en poner orden en el piso de Penny.
Después de encontrarse a Penny besándose con otro chico, Leonard intenta salir con Leslie, una compañera de trabajo. Las cosas tampoco salen bien con ella y el joven físico, deprimido, intentará buscar otras alternativas para cubrir sus necesidades afectivas.
Sheldon es despedido de su trabajo como físico en la Universidad cuando insulta a su nuevo jefe. El joven cae en una espiral de depresión que Leonard solo puede solucionar llamando a su madre, Mary Cooper. La mujer resulta ser muy distinta a como la imaginaban.
Leonard acepta la oferta de Leslie de unirse al grupo de música como violonchelista, pero durante uno de los ensayos en el apartamento, se acaban acostando. Mientras, Sheldon no está muy de acuerdo en cambiar su restaurante favorito por la Fábrica de Tartitas de Queso.
Penny invita a Leonard, Raj, Sheldon y Howard a la fiesta de Halloween que organiza en su apartamento. Una vez en la fiesta, pese a que Leonard intenta impresionar a Penny, finalmente los chicos quedan en evidencia debido a sus escasas habilidades sociales.
Penny sorprende a Sheldon demostrando que es más buena que él jugando al Halo 3, cuando le gana una partida. Tanto se engancha al juego que prefiere quedarse en casa con el videojuego que salir a bailar. Por otro lado, Howard liga con una amiga de la joven.
Los padres de Raj le han preparado una cita a ciegas al astrofísico con Lalita, una amiga de la infancia. Pero Raj no puede hablar con las mujeres y se altera ante la idea de tener una cita. Además, Penny empezará a trabajar sirviendo cócteles.
Leonard encuentra en la basura una carta en la que le invitaban a él y a Sheldon a presentar en el Instituto de Física Experimental un trabajo de investigación que realizaron juntos. Leonard y Sheldon discuten sobre si acudir o no a la cita.
Penny invita a Leonard y Sheldon a ir a un musical llamado "Rent" con ella, pero la oferta les parece tan poco atractiva que se excusan diciendo que asistirán a un Simposio sobre Moléculas Positrónicas, aunque no es verdad.
Sheldon cae enfermo y Leonard decide escapar del apartamento antes de que le toque cuidarlo. Se junta con Howard y Raj y los tres acuden a una maratón de "El planeta de los simios". Mientras tanto, Penny es quien finalmente se hacer cargo de Sheldon.
Sheldon y Leonard conocen a Dennis, un chaval de 15 años de mente prodigiosa, quien incluso se atreve a criticar uno de los estudios del Dr. Cooper. Sheldon se deprime y Leonard, Howard y Raj idean un plan para que el Dr. Cooper vuelva a ser el físico más destacado.
Los chicos deciden competir en un torneo de física después de descubrir que sus mayores competidores lo han abandonado. Cuando Sheldon quiere acaparar todo el protagonismo el resto de expulsa del grupo y terminan siendo rivales en la competición.
Leonard, Sheldon, Howard y Raj adquieren en una subasta por internet una máquina del tiempo. Cuando Penny se entera, les reprocha su comportamiento infantil, por lo que Leonard se plantea dejar su coleccionismo obsesivo de artículos 'freak'.
Los chicos conocen a Missy, la atractiva hermana melliza de Sheldon, e intentan conquistarla. Pero Sheldon se da cuenta que su hermana podría tener un hijo tan superdotado como él y decide protegerla para que escoja al hombre más adecuado.
Penny decide preparle una fiesta de cumpleaños sorpresa a Leonard al descubrir que nunca tuvo una cuando era pequeño. Para ello pide la colaboración de Sheldon, mientras tanto, Howard debe entretener al anfitrión hasta que sea la hora.
Penny ha dejado a su novio y Leonard vuelve a ser su paño de lágrimas. Pero esta vez, el joven se atreve a pedirle una cita. Los dos se sienten ilusionados con la idea de salir juntos, pero temen arruinar su amistad. Así que ambos acaban pidiendo consejo a Sheldon.
