«Los oncólogos médicos se limitan a seguir los ensayos clínicos, si no hay patrocinador no investigan»

El doctor Rafael Rosell, referente mundial en carcinoma pulmonar y director del Instituto Oncológico que lleva su nombre (IOR), analiza en una entrevista concedida a ABC los avances que acorralarán en los próximos años a la neoplasia más mortal. «No habrá, como se creía hace 40 años una bala mágica contra la enfermedad», subraya el oncólogo y apunta a la combinación de terapias orales y al uso de la biopsia líquida y las técnicas de biología molecular como estrategia de futuro para doblegar a este tumor díscolo porque «muta constantemente». Rosell lamenta el desconocimiento, por parte del grueso de los oncólogos, «de genes clave en el mecanismo de reprogramación de las células tumorales».

–El cáncer de pulmón es uno de los más prevalentes y mortíferos, y también uno de los que se asocia más directamente con un hábito, el tabaquismo (cerca del 90% de los casos se dan en fumadores). ¿Qué cambios importantes se han producido en estos últimos años en la lucha contra la enfermedad?

–Hay un antes y un después del descubrimiento, a comienzos de los años 80, del oncogen KRAS (acrónimo de Kirsten Rat Sarcoma), que presenta mutaciones en el 90- 95% de los casos de cáncer de páncreas, en el 40-45% de los casos de cáncer colorrectal y en el 25-30% de los de cáncer de pulmón. También el descubrimiento en 2004 de las mutaciones en el Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR por sus siglas en inglés), hizo dar un salto importante a la investigación en este carcinoma. Las mutaciones en EGFR son comunes en los adenocarcinomas de pulmón de personas que nunca han fumado, mientras que las mutaciones de KRAS son más frecuentes en los fumadores habituales –prácticamente el 95% de los diagnósticos de carcinoma de pulmón presentan una mutación del gen KRAS–. Ambos descubrimientos dieron un impulso decisivo al conocimiento de la enfermedad. Antes de 2004 no había tratamiento oral para este cáncer, la única opción era la quimioterapia, y hasta 2021 no había inhibidores orales para combatir las mutaciones de KRAS. Ahora gracias a la biología molecular podemos atacar mejor todas estas mutaciones que empeoran el diagnóstico.

–El hecho de que este tumor no tenga una evolución homogénea y mute constantemente hace que sea complicado echarle el lazo ¿Qué estrategias de futuro se perfilan para doblegar a este tumor tan esquivo?

–La reprogramación de las células tumorales ocurre rápida, en unas 72 horas. En este proceso se activan muchas vías de metabolismo celular. Las células tumorales se crispan y manejan muchos resortes para hacerse más virulentas. La combinación de fármacos orales ha permitido retrasar los mecanis- mos de escape de las células tumorales y eso ha supuesto ganar tiempo a la enfermedad. Antes, con los tratamientos basados en radiología estereotáxica la supervivencia era de un año en el caso de los carcinomas con mutación de KRAS, y de dos años en pacientes con mutación en EGFR. En 2005 se fueron descubriendo otras 'mutaciones driver', cambios en el ADN que impulsan la progresión del cáncer. Gracias a al conocimiento de estas mutuaciones y al diseño de terapias dirigidas a ellas se ha logrado que pacientes con enfermedad avanzada o metastásica tengan una supervivencia global de entre 7 y 10 años. Los avances de los últimos años en diagnóstico gracias a la biología molecular han permitido el milagro de revertir las metástasis, algo que antes de 2005 era imposible.

–El gen KRAS está mutado en un 30% de los casos de cáncer de pulmón , aunque no todos los tumores con esta mutación son sensibles al tratamiento. Hace unos días los popes de la oncología mundial se reunieron, convocados por su instituto, en Barcelona en el 'KRAS Think Tank Meeting' para abordar nuevas estrategias terapéuticas contra el oncogen. ¿Podría avanzar cuáles son?

–Sabemos que no todos los tumores de pulmón con mutaciones en KRAS responden a un tratamiento dirigido contra KRAS. De hecho, solo el 30% de las líneas celulares con esta mutación muestran sensibilidad. Por eso, estamos investigando por qué hay tumores que responden desde el inicio y otros no. Estamos analizando otras vías de señalización tumoral que podrían actuar como rutas alternativas y favorecer así el crecimiento de las células que dependan de la mutación en KRAS.

–Hace años se hablaba de una bala mágica contra el cáncer de pulmón, ahora más bien las estrategias plantean bloquearlo terapéuticamente desde diferentes flancos...

–Efectivamente. En los años 60/80 se creía que la curación de este cáncer estaba en la vuelta de la esquina. Se pensaba en una bala mágica para curar la enfermedad. Ahora algunos casos se tratan con una pastilla al día que es también mágico. En los últimos años ha habido una proliferación de investigaciones en revistas científicas. A su vez. se ha producido un distanciamiento o separación entre la información médica preclínica con la praxis clínica. La mayoría de los fármacos que aparecen en estas investigaciones tienen una acción útil pero tardan mucho en llegar a los pacientes. Por suerte, están los ensayos clínicos que hacen que muchos enfermos puedan beneficiarse de los avances.

-¿Qué papel ha jugado la biopsia líquida en todos estos avances?

-La biopsia líquida, técnica que permite detectar y analizar el material tumoral presente en fluidos biológicos, principalmente en sangre, ha supuesto un avance importante para ir un paso por delante de la enfermedad. Nos permite saber, por ejemplo, que la gravedad de la enfermedad no es la misma si tienes una mutación del gen KRAS en la sangre o en tejidos. Sin embargo, no debe plantearse como una alternativa a la biopsia del tumor, que sigue siendo necesaria.

– Usted ha denunciado que la inmensa mayoría de los oncólogos mundiales desconocen genes esenciales en el desarrollo de la enfermedad y que también ignoram cómo se produce la reprogramación del metabolismo en las células tumorales. ¿Lo suscribe?

-Sí. Lo suscribo totalmente. La profesión de oncólogo es muy abnegada. Visitar a pacientes con este carcinoma es muy complicado, los especialistas deben lidiar diariamente con cuadros severos y de mal pronóstico, y eso consume mucha energía, tienen poco tiempo para estudiar. Sin embargo, los oncólogos médicos deben ser menos reticentes a incentivar su aprendizaje, su curiosidad. Se limitan, en su mayoría a seguir los ensayos clínicos, no se salen del carril. En la mayoría de los casos, si no hay patrocinador no hay investigación. Deberían trabajar más codo a codo con los investigadores preclínicos. Hay, en general, una falta de apreciación de toda la información científica. Debe haber un cambio de actitud. No puede ser que el 99% de los oncólogos de cualquier país no sepan qué son el YAP 1 (Yes Associated Protein 1) ni el MRAS, ni el SHOC2, que son genes bastante esenciales. Tampoco conocen cómo se produce la reprogramación del metabolismo en las células tumorales.

-Siete de cada diez nuevos diagnósticos de cáncer de pulmón presenta metástasis. Pese al uso de nuevos tratamientos orales dirigidos y a la posibilidad de poner nombre y apellido al tumor desde el primer momento, las perspectivas de curación total de este carcinoma siguen estando alejadas ¿Qué cartas jugarán los oncólogos en os próximos años para doblegar la enfermedad?

-No hay secreto. Se debe apostar por la detección precoz y seguir investigando en animales y en líneas celulares creadas a partir del tejido del enfermo. Pacientes con recaídas importantes pueden seguir viviendo hasta 15 años gracias a los inhibidores orales y esto es un logro importante.