Una nueva terapia CAR-T logra una doble respuesta antitumoral contra el cáncer de mama HER2+ en modelos animales

La terapia, experimentada en modelos preclínicos de tumores HER 2, va dirigida a la proteína p95HER2, presente de forma específica en un tercio de los tumores HER2+ y capaz de secretar al mismo tiempo un anticuerpo biespecífico (TECH2Me) que, por un lado, reconoce células que sobreexpresan HER2 y, por otro, activa las células inmunitarias del microambiente tumoral. En animales, el tratamiento ha demostrado una respuesta antitumoral completa, duradera y segura, según señalan los autores de la investigación.

«Dentro de los linfocitos que se tratan en el laboratorio se pueden introducir varias terapias tumorales. En este caso, hemos introducido nuestro antitumoral contra la proteína p95HER2 y le hemos añadido un anticuerpo bioespecífico. Ambos van dirigidos contra la misma proteína», señala en declaraciones a ABC el doctor Joaquín Arribas, profesor ICREA, jefe del Grupo de Factores de Crecimiento del VHIO, director del Instituto de Investigación del Hospital del Mar (HMRIB) y autor senior de este estudio, cuyo laboratorio cuenta con el apoyo de la Breast Cancer Research Foundation (BCRF) desde 2007.

Los resultados de la investigación, publicados en la revista 'Nature Communications', han sido la base para solicitar la puesta en marcha de un ensayo fase I para probar esta nueva terapia CAR-T -acrónimo de Chimeric Antigen Receptor T-cell en inglés que puede traducirse como célula T con receptor antigénico quimérico- en pacientes con tumores impulsados por la sobreexpresión de HER2, según avanza Arribas.

La Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) con el apoyo de Ausonia ha contribuido desde 2019 a la financiación de este trabajo a través del proyecto 'Nuevas estrategias para tratar el cáncer de mama positivo para HER2' coordinado por Arribas.

La terapia CAR-T es una terapia celular avanzada que consiste en modificar genéticamente células inmunitarias del paciente, concretamente las células T, para conseguir que ataquen dianas específicas de los tumores CAR-T. Esta opción terapéutica tiene buenos resultados en tumores hematológicos y uno de los retos actuales de la investigación es trasladarlos a tumores sólidos. La investigación del VHIO es un paso más hacia adelante para lograr ese objetivo.

En cantidades normales, la proteína HER2 desempeña un papel importante en el crecimiento y el desarrollo de una amplia variedad de células, llamadas células epiteliales. Por otra parte, la sobreexpresión de esta proteína impulsa de forma descontrolada la división y el crecimiento de las células, contribuyendo al desarrollo y progresión del cáncer. La nueva CAR-T no solo sería efectiva en este subtipo de cáncer de mama sino «en un 4% de todos los tipos de cáncer, entre ellos los gástricos, el de páncreas o el de colon», asegura a este diario el investigador del VHIO.

«HER2 es, sin duda, el receptor más atacado en el desarrollo de terapias contra el cáncer especialmente en cáncer de mama o cáncer gástrico», explica Arribas. «Sin embargo, todavía hay un número importante de pacientes, hasta un tercio de las pacientes con cáncer de mama HER2+ avanzado, que no responden a estas terapias», añade el investigador. La investigación del VHIO, integrada en el Programa Caimi de la Fundación BBVA, se centra en avanzar en nuevas terapias diseñadas para mejorar la respuesta inmunitaria contra los tumores impulsados por HER2.

El equipo del doctor Arribas ha generado un anticuerpo contra p95HER2 que ha permitido demostrar que esta proteína, al contrario que HER2, es un antígeno específico del tumor y por tanto no sería susceptible de generar toxicidad. También han desarrollado un anticuerpo biespecífico y una terapia CAR-T de segunda generación, ambos contra p95HER2. Ambas opciones resultaron seguras y mostraron eficacia en líneas celulares y en modelos preclínicos derivados de pacientes con cáncer de mama HER2+, pero las respuestas en estos modelos animales no eran duraderas.

«En el desarrollo de terapias celulares como las CAR-T en tumores sólidos debemos ser capaces de desarrollar estrategias que potencien aún más la respuesta inmunitaria del paciente» dice la docrora Macarena Román, investigadora postdoctoral del Grupo de Factores de Crecimiento del VHIO y del Instituto de Investigación del Hospital del Mar, y primera autora del estudio.

«Por este motivo decidimos generar una CAR-T de última generación, cargada con elementos que pudieran potenciar de forma eficaz, duradera y segura esta respuesta inmunitaria contra el tumor», apunta Román. Los investigadores cargaron la CAR-T por un lado con el receptor de p95HER2 y un activador de CAR-T y por otro esta CAR-T es capaz de segregar un pequeño anticuerpo biespecífico llamado TECH2Me con una afinidad atenuada por la sobreexpresión de HER2 para evitar toxicidades en células sanas con niveles normales de HER2 y capaz a la hora de activar todo tipo de células T, tanto la propia CAR-T que le secreta como otras células inmunitarias presentes en el microambiente tumoral.

«En modelos in vitro e in vivo vimos que esta nueva CAR-T producía una respuesta completa y duradera además de segura. En modelos PDX -el tumor humano se implanta en el animal- de cáncer de mama HER2 con P95HER2 derivados de paciente observamos como en la mayoría de los ratones, tumores de tamaño considerable se reducían hasta desaparecer por completo y los animales vivían durante meses sin ver afectada su calidad de vida» explica Román.

«Hemos visto una respuesta impresionante, pero sin duda es necesario validar estos resultados en un ensayo clínico para confirmar primero los datos de seguridad y más adelante los datos de eficacia«, añade la inevstigadora. El VHIO ya ha solicitado poner en marcha un ensayo clínico fase 1 para evaluar la seguridad de esta nueva terapia CAR-T en pacientes.

«Nuestro objetivo es poder empezar el próximo año este ensayo, financiado por la Asociación Española Contra el Cáncer y el Instituto de Salud Carlos III en el que tenemos previsto reclutar a una quincena de pacientes con tumores impulsados por HER2 que hayan agotado todas las opciones terapéuticas y abrir la puerta a seguir avanzando en esta terapia y ser capaces de seleccionar de forma todavía más precisa los pacientes a los que más puede beneficiar esta estrategia terapéutica» concluye Joaquín Arribas.