El «gen mutado» que Tomás e Irene heredaron de un antepasado de hace 1.000 años

Primero nació Tomás. Después, Irene. Ambos hijos con graves secuelas producidas por unas extrañas hemorragias intracraneales sufridas dentro del útero de su madre. Tomás falleció con sólo seis años en 2022. Irene tiene ahora cuatro años y recibe cuidados paliativos en el hospital Son Espases.

Daniel y Maite proceden de lugares distintos, sus familias no tenían consanguinidad ni se conocían. No tenían lazos familiares. Se casaron y tuvieron dos hijos sin saber que este ascendiente común les dejó una herencia que no podían imaginar. Ambos tenían una 'copia mutada' de un cromosoma que provocaba esas hemorragias cerebrales en el feto durante el embarazo y que ponía en riesgo la vida del bebé al nacer. Una enfermedad sin nombre y hasta ahora nunca descrita.

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Cuando tuvieron al primogénito nadie sospechó de los lazos genealógicos. Tomás nació con graves secuelas. Luego vino Irene, también con parálisis cerebral. «Entonces empezamos a sospechar que este caso se debía a un factor genético», explica a ABC el biólogo y genetista Damià Heine, que tras dos años de investigación conjunta con un equipo multidisciplinar del hospital Son Espases de Palma descubrió que detrás de las hemorragias intracraneales raras había una mutación genética en las dos abuelas -tanto paterna como materna-. Eureka.

Para encontrar el gen y al antepasado que lo legó hay que ir al laboratorio de Genética del hospital mallorquín Son Espases donde el doctor Heine secuenció el genoma de este matrimonio. La unidad de Diagnóstico Molecular y Genética Clínica del Hospital de Son Espases analizó varias veces todos los genes de estos hermanos mallorquines pero, al principio, no dieron con un gen sospechoso compartido. «Cuando encontrábamos una variante sospechosa, veíamos que el otro hermano no la tenía», rememora.

Los expertos pensaron entonces que la causa podía ser una enfermedad genética de herencia recesiva y empezaron a buscar genes con un 'requisito' muy concreto: debían tener dos mutaciones en el mismo gen.

«Todos tenemos dos cromosomas que hemos heredado de nuestra madre y de nuestro padre. En una enfermedad genética recesiva tienes que tener los dos genes mutados, es decir, las dos copias tocadas. ¿Por qué? Porque con una sola copia mutada no bastaba para desarrollar la enfermedad pero si heredaban dos copias 'malas' de los padres, tenían dos copias mutadas y eso explicaba la enfermedad», argumenta el experto.

Y así dieron con ESAM. Un gen desconocido que tenía una mutación muy grave genéticamente y que nunca se había visto implicado en ninguna enfermedad humana previamente. «Este gen codifica la proteína en los vasos sanguíneos y, por tanto, era muy buen candidato para ser la causa de esta enfermedad».

Efectivamente cuando analizaron el genograma de Maite y Daniel vieron que cada uno era portador de una copia buena y una conmutación. «Los padres habían tenido la mala suerte, con una probabilidad de un 25% en cada embarazo, de pasar las dos copias malas del padre y la madre, tanto a su hijo como a su hija», lamenta Heine.

Un cruce genético inédito en el mundo

Variantes

c.35T>A

p.(Leu12Ter)

c.287del

p.(Pro96LeufsTer33)

ADN mutado (cDNA)

Proteína

c.115del

p.(Arg39GlyfsTer33)

c.451+1G>A

Ex 1

Ex 2

Ex 3

Ex 4

Ex 5

Ex 6

Ex 7

ESAM

Turquía

Casos en el mundo

c.115del

p.(Arg39GlyfsTer33)

España

c.287del

p.(Pro96LeufsTer33)

Casos

4 y 5

Casos

2 y 3

Casos

4 y 5

Caso 7

Argelia

Caso 8

c.35T>A

p.(Leu12Ter)

Israel

c.451+1G>A

Caso 9

Casos

6 y 11

Casos

12 y 13

Variante ESAM bialélica

ESAM

Deterioro de la función de unión estrecha ESAM

Endotelio cerebral dañado

Hemorragia intracerebral

Fenotipo de neurodesarrollo grave

Fuente: 'The American Journal of Human Genetics' / ABC

Un cruce genético inédito

en el mundo

Variantes

c.35T>A

p.(Leu12Ter)

ADN mutado (cDNA)

Proteína

c.287del

p.(Pro96LeufsTer33)

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c.451+1G>A

Ex

1

Ex

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ESAM

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Casos en el mundo

Turquía

España

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Casos

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Israel

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Argelia

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Caso 9

Casos

6 y 11

Casos

12 y 13

ESAM

Variante ESAM bialélica

Deterioro de la función de unión estrecha ESAM

Endotelio cerebral dañado

Hemorragia intracerebral

Fenotipo de neurodesarrollo grave

Fuente:

'The American Journal of Human Genetics'

ABC

«Calculamos y vimos que posiblemente el ancestro común estaba entre 750 años y 1.000 años atrás. Tuvieron la mala suerte de juntarse dos personas con un antepasado común hace mil años. Y encima pasaron a cada uno de sus hijos cada vez las dos copias mutadas que les ha causado la enfermedad», recalca el biólogo y genetista.

Averiguaron también que la mutación venía de las abuelas. Un hallazgo sorprendente, ya que una procedía de la península y la otra de Mallorca, por lo tanto no había una consanguinidad que explicara la enfermedad. «No esperábamos que tuviésemos antepasados en común teniendo en cuenta nuestra ascendencia tan dispar», reconocen Daniel y Maite todavía sorprendidos.

A raíz de este caso, el hospital Son Espases pudo describir una nueva enfermedad causada por este gen que antes no se sabía que era la causa de enfermedad humana. Una enfermedad que, de momento, no tiene nombre.

«Más que el nombre o la etiqueta, para nosotros lo importante de este descubrimiento ha sido saber de qué clase de enfermedad se trata y conocer las posibles aplicaciones en enfermedades relacionadas», reconoce este matrimonio, que accede a este reportaje para ayudar a divulgar su caso con la intención de ayudar a otras personas en una situación similar.

El mallorquín es el único caso registrado en Europa pero el doctor Heine opina que el descubrimiento del gen ESAM hará que salgan más pacientes a la luz que no tenían la 'etiqueta' y se podrá profundizar en la investigación.

Aunque el caso de estos hermanos estaba resuelto, el equipo de Genética de Son Espases siguió indagando. Metió los resultados en Genematcher, una aplicación que funciona como una especie de 'Tinder' en genética y que conecta a los investigadores que estudian un mismo tema. Ese mismo día les contactó un consorcio internacional que había encontrado otros pacientes con este gen afectado en todo el mundo y supieron que hay cuatro familias en Turquía -con algunos pacientes ya en la adolescencia-, dos en Israel y una en Argelia, además de la mallorquina.

«Son personas que no tienen las mismas mutaciones pero les pasa básicamente lo mismo: sufren hemorragias en el útero, son niños con graves problemas neurológicos cuando nacen, no caminan ni hablan...», desvela Heine, que publicó recientemente este estudio en el American Journal of Human Genetics, una de las revistas más prestigiosas y de más impacto sobre genética humana.

La investigación multidisciplinar en el hospital Son Espases se ha prolongado durante los últimos dos años. En ella han participado los obstetras que detectaron las hemorragias en embarazo; los pediatras y neuropediatras que atendieron a Tomás e Irene al nacer; los neurorradiólogos que caracterizaron el problema de estas hemorragias; genetistas clínicos y moleculares, además del grupo de investigación que dirige Heine junto con la Unidad de Cuidados Paliativos Pediátricos de Son Espases.

«Lo interesante de este gen es que no deja de ser como un ictus o un derrame cerebral en el útero. Por tanto, estas proteínas son buenas candidatas para explicarnos también en algún momento cómo y por qué ocurren algunos de los derrames o ictus de los adultos, que son un grave problema de salud pública», avanza sobre una futura línea de investigación.

Su equipo ya trabaja en caracterizar mejor a esta familia mallorquina para explicar las causas de la enfermedad e introducir terapias en un futuro. Una de las incógnitas que más inquieta a los expertos es que las hemorragias cerebrales se producen en el útero y cuando los bebés nacen dejan de tenerlas.

Para contar el final de esta historia hay que ir al presente y entrar en casa de los Santana-Fernández. La niña no habla ni camina pero sonríe, consciente pese a todo del amor de sus padres. «Irene está muy bien, dentro de sus limitaciones», señala Maite que con solo una mirada sabe si la pequeña tiene un día malo.

La niña toma medicación controlada por una serie de especialistas para tratar los problemas derivados de las lesiones cerebrales. «Para el resto de las enfermedades habituales, como los resfriados o fiebres está atendida en el programa de cuidados paliativos pediátricos del hospital Universitario Son Espases de Palma, donde también atendieron a Tomás hasta el final. «No sabríamos qué hacer sin este equipo», agradece Maite.

Suena el timbre. Hoy toca visita de la unidad de paliativos en casa. Irene sonríe porque las conoce. «En cambio, se pone tensa cuando van al hospital y la atiende un profesional extraño para ella. «Son como una familia para nosotros», valora Maite agradeciendo la labor de los cuatro pediatras, cinco enfermeras, la trabajadora social y el psicólogo que forman este servicio que acompaña a los pacientes pediátricos durante el camino de una enfermedad incurable y dan apoyo en el duelo.

Cuando Tomás murió en enero de 2022, estuvo acompañándoles alrededor de la cama. «Nunca nos soltaron de la mano. Es un regalo tener un apoyo así porque nadie te enseña a tener dos hijos con parálisis cerebral».