David Julius y Ardem Patapoutian, premio Nobel de Medicina 2021 por los receptores del dolor

David Julius, de la Universidad de California en San Francisco utilizó la capsaicina, un compuesto picante de los chiles que induce una sensación de ardor , para identificar un sensor en las terminaciones nerviosas de la piel que responde al calor.

Por su parte, Ardem Patapoutian, del Instituto Scripps, en La Jolla (EEUU), empleó células sensibles a la presión para descubrir una nueva clase de sensores que responden a estímulos mecánicos en la piel y los órganos internos.

Estos descubrimientos promovieron una gran cantidad de investigación que condujeron a un rápido aumento en nuestra comprensión de cómo nuestro sistema nervioso percibe el calor , el frío y los estímulos mecánicos .

La investigación, además, posee potenciales implicaciones médicas , porque arroja luz sobre cómo reducir el dolor crónico y agudo asociado a numerosas enfermedades, traumatismos y sus tratamientos.

De hecho, varios laboratorios farmacéuticos están investigando para identificar moléculas que actúen sobre estos receptores con el objetivo de tratar distintas formas del dolor crónico , por ejemplo, el asociado a procesos inflamatorios como la artritis .

Uno de los grandes misterios que enfrenta la humanidad cómo percibimos nuestro entorno . Los mecanismos subyacentes a nuestros sentidos han desencadenado nuestra curiosidad durante miles de años, por ejemplo, cómo los ojos detectan la luz, cómo las ondas sonoras afectan nuestro oído interno y cómo los diferentes compuestos químicos interactúan con los receptores en nuestra nariz y boca generando el olfato y el gusto.

También tenemos otras formas de percibir el mundo que nos rodea . Imagínese caminar descalzo por el césped en un caluroso día de verano. Puedes sentir el calor del sol, la caricia del viento y las briznas individuales de hierba debajo de tus pies. Estas impresiones de temperatura, tacto y movimiento son esenciales para nuestra adaptación al entorno en constante cambio.

Por eso el jurado ha destacado además el gran valor que supone entender, desde un punto de vista fundamental, cómo percibimos el mundo.

Ambos científicos recibieron el Premio Fronteras del Conocimiento de la Fundación BBVA en su XIII edición y allí se destacó que, aunque todavía no hayamos visto aplicaciones prácticas de estos descubrimientos, su potencial es tan enorme que no nos cabe duda de que es un hito transformador que merece ser reconocido. «Entender cómo nuestro cuerpo es capaz de percibir los cambios de temperatura o la presión es conceptualmente tan significativo que sorprende que no lo supiéramos hasta hace tan poco o, mejor dicho, que solo conociéramos la parte del circuito nervioso que procesa esta información, pero no los sensores moleculares que utiliza. Es uno de esos hallazgos en los que resulta difícil intuir todo el alcance que puede llegar a tener en cuanto a aplicaciones, aunque ya se esté trabajando en algunas, como la gestión del dolor crónico y el control de la presión arterial», destacó Óscar Marín, director del Centro de Trastornos del Neurodesarrollo en King’s College London (Reino Unido).

Este proceso empieza en el siglo XVII , cuando filósofo René Descartes imaginó hilos que conectaban diferentes partes de la piel con el cerebro. Los descubrimientos posteriores revelaron la existencia de neuronas sensoriales especializadas que registran cambios en nuestro entorno. Joseph Erlanger y Herbert Gasser recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1944 por su descubrimiento de diferentes tipos de fibras nerviosas sensoriales que reaccionan a distintos estímulos , por ejemplo, en las respuestas al tacto doloroso y no doloroso.

Desde entonces, se ha demostrado que las células nerviosas están altamente especializadas para detectar y transducir diferentes tipos de estímulos , lo que permite una percepción matizada de nuestro entorno; por ejemplo, nuestra capacidad para sentir diferencias en la textura de las superficies a través de las yemas de los dedos, o nuestra capacidad para discernir tanto el calor agradable como el doloroso.

Antes de los descubrimientos de David Julius y Ardem Patapoutian, nuestra comprensión de cómo el sistema nervioso percibe e interpreta nuestro entorno todavía contenía una pregunta fundamental sin resolver: ¿cómo se convierten la temperatura y los estímulos mecánicos en impulsos eléctricos en el sistema nervioso?

A finales de los años 90 , Julius descubrió que el receptor que provoca una sensación de quemazón en la boca al ingerir capsaicina –el ingrediente picante de la guindilla o los pimientos de Padrón– es también el mismo que detecta el calor.

Julius identificó el primer gen que codifica un receptor que actúa como sensor de la temperatura , [la proteína] TRPV1, usando la capsaicina. Descubrió que TRPV1 también se activa con las altas temperaturas. La señal que envía ese receptor se integra en el cerebro y está calibrada de tal manera que, si el calor es tan elevado que puede quemar los tejidos, es interpretada como dolor.

Y, a pesar de que la conexión entre picante y alta temperatura pareciera «obvia», en su momento no lo era . Su investigación partió de su curiosidad general por el uso de compuestos naturales en la sociedad, que acabó conectando con la investigación de las bases moleculares

Su grupo se centró en estudiar las bases moleculares de la percepción de la capsaicina sabiendo, por trabajos de otros equipos, que podría tener relación con la sensación de dolor. Identificaron el gen del receptor del ingrediente picante de la guindilla, pero la verdadera sorpresa llegó al preguntarse por la función de esa proteína en humanos.

En células en cultivo descubrieron que el calor también activa el receptor de la capsaicina . A continuación, prosiguieron esta línea de investigación con la búsqueda del receptor del frío. Ya sobre la pista de la relación entre temperatura y determinados sabores, recurrieron al mentol presente en la menta, asociado a la sensación de frescor. En efecto, comprobaron que el receptor para el mentol y la baja temperatura es el mismo, y para asombro de Julius, se parece al de la capsaicina.

Posteriormente, Julius identificó también el receptor del compuesto picante wasabi, de la familia de la mostaza, recurriendo de nuevo a la naturaleza.

Se ha comprobado que el mismo receptor de wasabi está implicado en el picor que hace llorar al cortar una cebolla , y se activa también por el veneno de algunos animales, como el escorpión. Pero lo más relevante de este mecanismo, es que es muy importante para entender el dolor de una lesión inflamatoria y puede servir para comprender cómo las lesiones provocan un dolor no solo agudo, sino persistente, que desemboca en síndromes de dolor crónico.

El descubrimiento del gen del receptor de la capsaicina se publicó en el año 1997. Por entonces Ardem Patapoutian – un inmigrante armenio que llegó a Estados Unidos huyendo de la guerra en Líbano, con la intención de convertirse en médico, pero que rápidamente se «enamoró de la investigación»–, también había empezado a estudiar las bases moleculares de la percepción sensorial.

Ambos galardonados, que coincidieron en la Universidad de California en San Francisco durante una estancia postdoctoral de Patapoutian, describieron ayer el inicio de su relación como «de competidores», pero pronto se convirtieron en «complementarios», puesto que investigaban receptores distintos.

Patapoutian identificó los genes de los receptores que se activan con la tensión, la fuerza mecánica del estiramiento. Estas proteínas se denominan Piezos y son responsables de la percepción de la presión en la piel y los vasos sanguíneos, así que su importancia para la salud va más allá del sentido del tacto.

«Estos descubrimientos», señala el acta, «abrieron la puerta a la mecanobiología, un campo de investigación emergente que integra biología, ingeniería y física» .

Patapoutian y sus colaboradores identificaron por primera vez una línea celular que emitía una señal eléctrica mensurable cuando se pinchaban células individuales con una micropipeta . Se asumió que el receptor activado por fuerza mecánica es un canal iónico y en un paso siguiente se identificaron 72 genes candidatos que codifican posibles receptores. Estos genes se inactivaron uno a uno para descubrir el gen responsable de la mecanosensibilidad en las células estudiadas.

Después de una ardua búsqueda, Patapoutian y sus colaboradores lograron identificar un solo gen cuyo silenciamiento hizo que las células se volvieran insensibles a los pinchazos con la micropipeta. Se había descubierto un canal de iones mecanosensibles nuevo y completamente desconocido y se le dio el nombre de Piezo1, después de la palabra griega para presión (í; píesi). A través de su similitud con Piezo1, se descubrió un segundo gen y se denominó Piezo2.

El avance de Patapoutian dio lugar a una serie de artículos de su grupo y de otros que demostraban que el canal iónico Piezo2 es esencial para el sentido del tacto . Además, se demostró que Piezo2 juega un papel clave en la detección de importancia crítica de la posición y el movimiento del cuerpo , conocida como propiocepción.

En trabajos posteriores, se ha demostrado que los canales Piezo1 y Piezo2 regulan procesos fisiológicos importantes adicionales, como la presión arterial, la respiración y el control de la vejiga urinaria.

El pasado año, una publicación en Nature describía cómo Piezo 2 alerta de que la vejiga urinaria está llena . También es Piezo 2 el que detecta un roce en la piel, una caricia. O, también, el que alerta que la piel está inflamada tras una quemadura solar .

Patapoutian está convencido, además, de que la mecanobiología desvelará un tipo de comunicación adicional entre las células , lo que podría tener enormes implicaciones para la investigación biomédica: «Hasta ahora hemos entendido la vida como un conjunto de sustancias químicas que hablan entre ellas, a través de la síntesis química, pero creo que cada vez más nos damos cuenta de que la mecanobiología , las fuerzas mecánicas, desempeñan un papel importante, en procesos que van desde la división celular hasta la audición, el tacto y el dolor. Lo que hemos descubierto hasta ahora es importante, pero es solo la punta del iceberg de esta ciencia nueva», señala.