Un tratamiento que ataca a dos proteínas a la vez abre la puerta a controlar el peor cáncer de mama

El cáncer de mama es el tipo de cáncer más diagnosticado y la cuarta causa más común de muerte relacionada con el cáncer en las mujeres, con más de dos millones de casos en todo el mundo y 685.000 muertes en el año 2020. Un 15 por ciento de estos casos son cáncer de mama triple negativo. Su pronóstico es malo ya que la enfermedad es altamente resistente a los tratamientos existentes porque sus células, a diferencia de los tumores hormonales, carecen de los receptores a los que se dirigen los fármacos contra el cáncer de mama.

La nueva investigación, experimentada en ratones, demuestra que atacar a la vez a dos proteínas implicadas en la proliferación de la enfermedad logra reducir significativamente el tumor. «Lo hemos experimentado en ratones pero se ha visto que logra evitar que la enfermedad avance y eso es importante como punto de partida de cara a un futuro control de la enfermedad«, señala Pascual.

Investigaciones anteriores habían demostrado que la enzima LOXL2 promueve el crecimiento de ese tipo de cáncer. Ahora, un equipo liderado por las doctoras del CRG Sara Sdelci y Sandra Peiró, junto con el Grupo de Investigación Traslacional del Cáncer Gastrointestinal No Colorrectal del Instituto de Oncología Vall d'Hebron, ha llevado a cabo varios análisis para evaluar la idoneidad de la enzima como biomarcador para predecir el éxito de tratamientos.

Descubrieron que la expresión de LOXL2 solo predice los resultados de fármacos que se dirigen a BRD4, una proteína que promueve el cáncer. Impulsadas por la intriga de sus hallazgos, las investigadoras llevaron a cabo más experimentos para evaluar si las dos proteínas (LOXL2 y BRD4) podrían estar colaborando para ayudar a las células de cáncer de mama triple negativo a proliferar.

Tras analizar a fondo la interacción entre ambas proteínas se llegó a la concluisión de que LOXL2 interacciona con una versión de BRD4 dentro del núcleo de las células. Observaron también que esta interacción modifica la expresión de determinados genes que ayudan la proliferación de las células de cáncer de mama triple negativo. «Vimos que esa interacción de las dos proteínas favorecía la expansión de la enfermedad y buscamos como frenarlo«, señala Laura Pascual.

Una forma de detener las consecuencias de la interacción entre las dos proteínas era inhibirlas. «Se vio también que los mejores resultados en cuanto detener el avance de la enfermedad se daban cuando se inhibían las dos a la vez», dice la investigadora del CRG. Vieron que la inhibición de ambas proteínas al mismo tiempo interrumpió estas interacciones y ayudó a ralentizar el crecimiento del cáncer en cultivos celulares (in vitro) y en tres modelos diferentes de ratón (in vivo).

«Hemos profundizado a nivel molecular para entender como las células de cáncer de mama triple negativo crecen y hemos descubierto un nuevo mecanismo que puede explotarse con fines terapéuticos. Es emocionante, porque una estrategia de doble ataque dirigida a ambas proteínas podría combinarse con otros tratamientos y transformar el cáncer de mama triple negativo, pasando de ser una enfermedad con un pronóstico desfavorable a una controlable«, afirma Laura Pascual.

Los hallazgos tienen implicaciones importantes para una clase experimental de fármacos conocidos como inhibidores BET, que han demostrado resultados prometedores en la lucha contra el cáncer de mama triple negativo. Estos inhibidores actúan comprometiendo la función de BRD4, pero no han logrado llegar a la clínica porque las células de cáncer de mama triple negativo adquieren resistencia al tratamiento. Las autoras del estudio creen que la modulación simultánea de BRD4 y LOXL2 podría ayudar a vencer esta resistencia.

El siguiente reto será encontrar la forma de dirigirse de forma segura y eficaz a ambas proteínas a la vez. Una posible estrategia es combinar inhibidores diferentes. Los inhibidores de BET ya están atacando diferentes versiones de BRD4 en 30 ensayos clínicos, cinco de los cuales son dirigidos al cáncer de mama triple negativo. También existen inhibidores de LOXL2, pero no se ha explorado su seguridad ni eficacia en el tratamiento del cáncer.

«Falta más trabajo antes de que nuestros hallazgos beneficien a los pacientes, pero cualquier progreso en la comprensión de los mecanismos de esta enfermedad altamente agresiva es una buena noticia. A medida que continuamos desvelando los mecanismos que explican cómo prolifera el cáncer de mama triple negativo, los desafíos en salud que se plantean podrían ser más manejables de lo que pensábamos», concluye Sdelci. «Antes de realizar un ensayo clínico, debemos ensayarlo en muestras más amplias de animales. Se deberá determinar cuál es la mejor dosis y medir el nivel de toxicidad«, concluye Pascual.