Por primera vez identifican que un daño en los telómeros causa una enfermedad

En la fibrosis pulmonar idiopática -que afecta a unas 8.000 personas en España- el tejido del pulmón va desarrollando cicatrices que lo vuelven rígido y dificultan la respiración. A falta de una causa única y determinante, los investigadores recopilan pistas que iluminan distintas partes del problema. Una es que la exposición a agresiones ambientales, como la radiación, fumar o la polución, aumenta mucho el riesgo.

Otras pistas ya apuntaban a los telómeros. Por ejemplo, muchos pacientes de fibrosis pulmonar idiopática tienen telómeros más cortos de lo normal. Además, la fibrosis pulmonar es una de las enfermedades más frecuentes entre quienes tienen mutaciones en los genes relacionados con el mantenimiento de los telómeros. Estos datos muestran una correlación estadística entre defectos en los telómeros y la enfermedad, pero no una relación causal.

En busca de una relación causa-efecto, los investigadores del CNIO crearon un ratón sin una proteína esencial para construir los telómeros en una población de células específica -llamadas células alveolares de tipo II- que es indispensable para regenerar el tejido pulmonar. El resultado no dejó lugar a dudas: la mayoría de los animales desarrollaron fibrosis pulmonar progresiva y letal . Los investigadores, que comprobaron que la falta de telómeros es letal para las células alveolares de tipo II, interpretan que sin estas células el epitelio pulmonar no puede regenerarse y por tanto reparar daños causados por tóxicos ambientales.

Este resultado demuestra por primera vez que el daño proveniente de los telómeros puede provocar fibrosis pulmonar. En palabras de la investigadora Paula Martínez: «Hemos visto un daño telomérico agudo es suficiente para desencadenar fibrosis pulmonar, incluso en ausencia de daños ambientales».

Sin embargo, aunque el ratón sin telómeros en células del epitelio pulmonar demuestra la importancia de los telómeros en el origen de la fibrosis, no reproduce la enfermedad en la mayoría de pacientes humanos. En la enfermedad en humanos las agresiones ambientales juegan un papel importante, y además el problema en los telómeros no es la falta de un gen, sino el acortamiento de los telómeros. Cuando los telómeros se vuelven muy cortos la célula lo interpreta como un daño irreparable y deja de dividirse; si esto ocurre el tejido pulmonar no se regenera, y en cambio se activa un programa de 'protección contra el daño' que incluye la formación de cicatrices –lo que conduciría a la fibrosis–.

Así que los investigadores desarrollaron un modelo animal que combina el acortamiento prematuro de los telómeros debido a la deficiencia de telomerasa con daños ambientales. Como agente causante de daño recurrieron a la bleomicina, un fármaco que daña el material genético de la célula y frena la división celular a dosis altas, pero que a las dosis bajas usadas por los autores, no es suficiente para producir fibrosis pulmonar en los ratones normales.

Comprobaron así que hay una sinergia entre las dosis bajas de bleomicina y el derivado de telómeros cortos. El acortamiento de los telómeros no basta de por sí para generar la fibrosis, como tampoco, por lo general, la bleomicina a las bajas dosis usadas, pero ambos factores juntos sí desencadenan la enfermedad.

«Estos hallazgos están a favor de un modelo en el que un daño persistente derivado de telómeros cortos o disfuncionales se suma a pequeños daños celulares adicionales y desencadena la fibrosis pulmonar», dice Povedano.

Los nuevos modelos animales son esenciales para ensayar «estrategias terapéuticas basadas en la activación de la telomerasa [la enzima que repara los telómeros]», concluye el trabajo en « Cell Reports ».