El trasplante de médula ósea no logra curar el virus del sida en macacos

Timothy Ray Brown, que así se llama el «paciente del Berlín», se sometió en 2007 a un complicado tratamiento para combatir una leucemia, un tipo de cáncer que afecta al sistema inmunológico. El tratamiento incluyó recibir un trasplante de células madre de un donante portador de un gen hereditario poco común, asociado con la reducción del riesgo de contraer el VIH. Los médicos del Hospital Universitario de la Caridad de Berlín (Alemania) seleccionaron las células madre del tipo denominado CD4 que no portaban el receptor CCR5, necesario para que el virus se propague por el organismo. Otras aproximaciones, como la de los pacientes de Boston , dos personas infectadas por el VIH que parecían haber sido curadas de su infección tras ser sometidas a un trasplante de médula ósea a causa de un cáncer, tampoco han dado resultados. A día de hoy, se considera que Brown es el primer caso en el que se ha podido erradicar al VIH.

Los expertos han barajado algunos factores que podrían haber contribuido a la curación de Brown: la eliminación de las células sanguíneas e inmunes después de la irradiación pudo haber eliminado a todas o muchas de las células de los reservorios virales que no lo habían sido por el tratamiento antirretroviral; se especula también con que la mutación de deleción CCR5 en las células del donante hubiera protegido a éstas y a su progenie de la infección por VIH; y también se pudo haber producido los que se conoce como reacción «injerto contra huésped», en donde las células trasplantadas y su progenie reconocen las células huésped como extrañas y ataca y elimina las células VIH de los reservorios que sobrevivieron a la irradiación.

Lo que ha investigado el equipo de Guido Silvestri, de la Universidad de Emory en Atlanta (EE.UU.), es la contribución relativa de la irradiación para eliminar el reservorio de células infectadas por el VIH. Trabajando con un modelo animal de virus de inmunodeficiencia del simio (VIS), un pariente del VIH que infecta a primates y causa una enfermedad similar al sida, los investigadores realizaron un trasplante de células madre de progenitores hematopoyéticos en los macacos rhesus infectados con un virus quimérico simio/humano (SVIH) y posteriormente los trataron con fármaco antirretrovirales.

Previamente se habían recogido células madre hematopoyéticas de los tres macacos antes de la infección el virus quimérico SVIH. Asimismo trataron a los macacos con antirretrovirales con el objetivo de reducir la carga viral y simular así la situación de los pacientes infectados por el VIH en tratamiento antirretroviral.

Una vez hecho todo esto, expusieron a los tres monos de los que habían recogido las células madre hematopoyéticas a una dosis alta de radiación. Ésta mató a la mayoría de sus células sanguíneas e inmunes, incluyendo entre 94% y 99% de sus linfocitos CD4, la diana preferida del VIH en sangre. Una vez radiados los animales se realizó una trasplante de las propias células madre hematopoyéticas libres de virus de cada uno de los monos. Gracias a ello se regeneró la sangre y las células inmunes en los tres monos en un periodo de 3 a 6 semanas. Y debido a que las células trasplantadas no provenían de un donante diferente, los investigadores esperaban que no se produjera ninguna enfermedad injerto contra huésped.

Para ver si se había erradicado el virus con el trasplante se interrumpió el tratamiento con fármacos en los 6 monos, los que recibieron trasplante y los que no. Como era de esperar, el virus reapareció rápidamente en los animales de control. De los tres animales trasplantados, en dos el virus rebotó rápidamente. El tercero desarrolló insuficiencia renal y cuando fue sacrificado todavía tenía niveles indetectables de virus en la sangre, pero el análisis post-mortem mostró bajos niveles de ADN viral en un número de tejidos, lo que demostraba que ninguno de los tres monos transplantados se había curado.

A pesar de que los investigadores reconocen las limitaciones del estudio, incluyendo el pequeño número de monos y el relativamente corto período de tratamiento antirretroviral antes de la radiación y del trasplante, creen que su trabajo «apoya la hipótesis de que la radiación corporal total puede causar una disminución considerable en el reservorio viral en las células de la sangre, pero que no es suficiente para eliminar todos los depósitos». Los resultados, dicen, sugieren que en la cura del paciente de Berlín «fue determinante el uso del donante mutante CCR5 y/o la presencia de enfermedad injerto contra huésped».

El resultado es en cierta manera «decepcionante pero esperado», comenta a ABC José Alcami, del Instituto de Salud Carlos III . La conclusión es que el transplante de médula ósea «no consigue “per se” erradicar el VIH o alcanzar una curación funcional». Sin embargo, cree este experto que debido a que el trabajo tiene un gran valor desde el punto de vista metodológico ya que define un nuevo sistema experimental, el del transplante de médula ósea en primates, «es previsible que nuevos trabajos sobre las necropsias de los macacos y el estudio de las variantes virales que repuntan permitan conocer mejor los reservorios que no es posible erradicar con el trasplante y su dinámica de reactivación».

Para Alcami un aspecto interesante de este trabajo es la comparación con los trasplantes realizados en humanos, el paciente Berlín y los dos pacientes de Boston. «Comparando los tres estudios podemos concluir que el donante fuera mutante CCR5 probablemente fue el elemento determinante de la curación».

En cualquier caso cree que es sin duda un modelo muy importante para evaluar «terapias génicas como la modificación ex vivo del gen de CCR5 con nucleasas en dedos de zinc o otros abordajes de inmunoterapia, aunque terriblemente caro y limitado a centros altamente especializados». No hay que olvidar que la infraestructura necesaria para realizar este tratamiento en macacos supone construir un auténtico mini-hospital con UCI, banco de sangre, habitaciones estériles… como se hace en el transplante en humanos. «Sólo grandes centros de primates como el de Emory, una inversión decidida y la experiencia de muchos profesionales pueden hacer posible este desafío. Este es un gran valor del artículo porque el sistema de trasplante de médula ósea en primates puede representar un modelo in vivo útil no solo para la infección por VIH».