Variantes genéticas comunes representan la mayor parte del riesgo para el autismo

La heredabilidad también supera a otros factores de riesgo, según detalla el trabajo de estos expertos. Alrededor del 52 por ciento del riesgo de autismo se remonta a la variación hereditaria común y rara, con mutaciones espontáneas que contribuyen a un modesto 2,6 por ciento del riesgo total.

«La variación genética probablemente representa aproximadamente el 60 por ciento de la responsabilidad del autismo, con variantes comunes que comprenden la mayor parte de su arquitectura genética», asegura Joseph Buxbaum, de la Escuela de Medicina Icahn en el Monte Sinaí (ISMMS, por sus siglas en inglés), en Nueva York, Estados Unidos.

«A pesar de que cada una ejerce sólo un efecto pequeño individualmente, estas variaciones comunes en el código genético suman un impacto sustancial en su conjunto», matiza Buxbaum, que trabajó con colegas del «Population-Based Autism Genetics and Environment Study (PAGES) Consortium».

«Gracias al aumento en la potencia estadística conseguida con un amplio tamaño de la muestra, los genetistas del autismo pueden detectar ahora variaciones genéticas comunes así como poco frecuentes asociadas con el riesgo», añade Thomas R. Insel, director del Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) de los NIH. «Conocer la naturaleza del riesgo genético revelará pistas de las raíces moleculares de la enfermedad. Las variaciones comunes pueden ser más importantes de lo que pensamos», agrega.

Aunque se cree que el autismo es provocado por una interacción de factores genéticos y otros, como el medio ambiente, todavía no hay un consenso claro sobre sus contribuciones concretas y las líneas generales de su arquitectura genética. Recientemente, se han estado acumulando pruebas de que los genomas de las personas con autismo son propensos a albergar mutaciones raras, a menudo espontáneas, que ejercen una gran influencia y pueden explicar gran parte de los casos particulares de la enfermedad.

Más difícil es medir el impacto colectivo sobre el riesgo de autismo de numerosas variaciones en el código genético compartido por la mayoría de la gente, que son individualmente mucho más sutiles. Limitaciones de tamaño de la muestra y la composición hacen que sea difícil detectar estos efectos y estimar la influencia relativa de las variaciones común, rara hereditaria y espontánea poco frecuente.

Las diferencias en métodos y modelos estadísticos también ha dado lugar a veces a estimaciones ampliamente discrepantes de heredabilidad del autismo, de entre un 17 y un 50 por ciento. Estudios recientes de todo el genoma sobre la esquizofrenia han logrado grandes tamaños de muestra suficientes para revelar la participación de más de cien variantes genéticas comunes en este trastorno, mejorando la comprensión de la biología subyacente e incluso desarrollando puntuaciones de riesgo, lo que podría ayudar a predecir quién podría beneficiarse de intervenciones tempranas para cortar los episodios psicóticos.

Según estos expertos, con su nuevo trabajo, la genética del autismo está empezando a ponerse al día. El Registro Universal de Salud de Suecia permitió a los investigadores comparar una muestra muy grande de cerca de 3.000 personas con autismo con controles y consiguieron nuevos métodos estadísticos que les permitieron clasificar de forma más fiable la heredabilidad del trastorno.

Además, fueron capaces de comparar sus resultados con un estudio paralelo de 1,6 millones de familias suecas, que tuvo en cuenta los datos de gemelos y primos y factores como la edad del padre en el nacimiento y los antecedentes psiquiátricos de los progenitores. Así, tomó forma un modelo estadístico mejor adaptado, basado sobre todo en los efectos combinados de múltiples genes y factores ambientales no compartidos.

«Éste es un tipo diferente de análisis del empleado en estudios previos resalta Thomas Lehner, jefe de la Sección de Investigación Genómica de NIMH-. Se utilizaron datos de los estudios de asociación del genoma para identificar un modelo genético en lugar de centrarse sólo en la localización de los factores de riesgo genéticos. Los investigadores pudieron recoger todos los casos de la enfermedad dentro de un registro basado en la población».

Ahora que la arquitectura genética se entiende mejor, los investigadores están identificando los factores de riesgo genéticos específicos detectados en la muestra, tales como deleciones y duplicaciones de material genético y mutaciones espontáneas. A pesar de que tales mutaciones espontáneas raras representaron sólo una pequeña fracción del riesgo de autismo, los potencialmente grandes efectos de estos fallos las convierte en importantes pistas para la comprensión de las bases moleculares de la enfermedad, dicen los investigadores.

«Dentro de una misma familia, las mutaciones podrían ser un determinante crítico que conduce a la manifestación del trastorno del espectro autista en un miembro de la familia en particular», dice Buxbaum. «La familia puede tener una variación común que pone en riesgo, pero si también hay una mutación espontánea nueva, podría aumentar el riesgo de un individuo. Así que para muchas familias, la interacción entre factores genéticos comunes y espontáneos podrían estar en la arquitectura genética subyacente del trastorno», concluye.