Un fármaco para la epilepsia se muestra prometedor en esclerosis lateral

El trabajo es el fruto a largo plazo de los estudios realizados por el científico Kevin Eggan, quien, en un artículo de « Science » de 2008, planteó por primera vez la posibilidad de utilizar las células madre derivadas de pacientes con ELA para entender mejor la patología e identificar dianas terapéuticas para fármacos nuevos.

Ahora Eggan y su colega Clifford Woolf han detectado que las muchas mutaciones independientes que causan ELA pueden estar unidas por su capacidad para desatar la actividad anormalmente alta en las neuronas motoras. En neuronas derivadas de células madre de células de la piel de pacientes con ELA, los dos equipos de investigación llevaron a cabo los ensayos clínicos del medicamento contra la epilepsia en las neuronas en placas de laboratorio, encontrando que reduce la hiperexcitabilidad de las células.

La ELA es una degradación devastadora y actualmente intratable de las neuronas motoras, las células nerviosas largas que conectan la médula espinal con los músculos del cuerpo. Aunque varios tratamientos potenciales han parecido ser prometedores en ratones, todo ha resultado decepcionante en la clínica. «El gran problema en la ELA es que hay más de un centenar de mutaciones en docenas de genes que causan la enfermedad, pero casi todos los productos terapéuticos que han salido adelante en la clínica lo han hecho por una de esas mutaciones, SOD1, que casi todo el mundo estudia en ratones», explica Eggan.

En este estudio, los investigadores generaron líneas de células madre a partir de dos mujeres con ELA que tienen mutaciones SOD1 para comparar la biología humana y la del ratón. Usando una tecnología llamada secuenciación de ARN que permite ver cómo la mutación cambia la expresión génica en estas líneas, los investigadores rastrearon los cambios por su impacto en las vías biológicas. «Encontramos que la mutación provoca cambios en las neuronas motoras que no son tan diferentes de los que se ven en los ratones», señala Eggan. Su laboratorio creó entonces más neuronas motoras derivadas de células madre de pacientes con otra forma de ELA, así como de personas sin la enfermedad con el objetivo de ver qué cambios se producen en las células de ELA y si estos están presentes en las mutaciones genéticas independientes.

El resultado fue que las neuronas motoras que poseían mutaciones de ELA tuvieron un aumento esporádico en el encendido de las neuronas motoras mientras que las neuronas sanas estaban tranquilas, menos estimuladas. El equipo del neurólogo de la Facultad de Medicina de Harvard , Brian Wainger, examinó la hiperexcitabilidad de ELA y halló una relación cíclica entre el aumento de la actividad neuronal y el plegamiento de proteínas anormales.

En los dos documentos, los científicos describen cómo las neuronas ELA sobreexcitadas generan más proteínas anormalmente plegadas, lo que aumenta aún más su excitabilidad, un ciclo que parece poner las neuronas en un estado vulnerable en el que son más propensas a morir. «La convergencia en un único mecanismo ofreció un lugar muy atractivo para intervenir terapéuticamente», afirma Woolf. «Parecía como si hubiera un déficit en los canales de potasio en las neuronas motoras de ELA, lo que nos llevó luego a probar si los medicamentos que abren los canales de potasio pueden reducir la hiperexcitabilidad y, de hecho, eso es exactamente lo que encontramos», relata. «Hemos encontrado que retigabina, que recientemente ha sido aprobada como un anticonvulsivo, normalizó esta actividad, de modo que ahora podemos ir formalmente del plato al paciente y explorar si el fármaco podría tener algún efecto beneficioso», añade.