Desvelan dos genes claves en anorexia y bulimia

Además, el trabajo que se publica en Journal of Clinical Investigation muestra que los dos genes interactúan en la misma vía de señalización en el cerebro y que las dos mutaciones producen el mismo efecto biológico. Los resultados sugieren que esta vía podría representar una nueva diana para comprender y potencialmente tratar trastornos de la alimentación . El trabajo señala que las mutaciones que disminuyen la actividad de un factor de transcripción -una proteína que activa la expresión de otros genes - llamada estrógeno relacionado con el receptor alfa ( ESRRA ) aumentan el riesgo de sufrir trastornos de la alimentación .

La anorexia y la bulimia nerviosa son muy comunes, especialmente entre las mujeres, y afecta a entre el 1 y el 3 por ciento del género femenino, además de estar entre las más letales de todas las enfermedades psiquiátricas: aproximadamente una de cada mil mujeres morirán a causa de la anorexia. Por ello, identificar genes asociados con estas enfermedades supone un desafío.

Avances en genes

Gracias a los avances en técnicas genéticas hoy día ya es posible analizar los genes de miles de personas y usar las estadísticas para encontrar variaciones genéticas comunes y de bajo riesgo, cuya acumulación provoca trastornos complejos de enfermedades psiquiátricas como los de alimentación o condiciones como patologías del corazón u obesidad. Pero además, se pueden localizar variantes genéticas muy raras que confieren casi un cien por cien de riesgo de contraer la enfermedad.

Para localizar estas variantes los investigadores recurren a las familias numerosas afectadas por una enfermedad, como ha sido el caso de este trabajo, que ha podido trabajar con dos de estas familias para identificar los dos nuevos genes asociados a trastornos de la alimentación. En concreto, analizaron a 20 miembros de tres generaciones de una misma familia -diez personas afectadas y diez no- y ocho de una segunda familia -seis afectados y dos no-. El gen descubierto en la familia más grande era ESRRA, un factor de transcripción que activa la expresión de otros genes. La mutación asociada con trastornos de la alimentación disminuye la actividad de ese gen.

En la segunda familia se identificó un represor transcripcional llamado histona deacetilasa 4 (HDAC4), un gen que desactiva los factores de transcripción, incluyendo ESRRA. Esta mutación es inusual en el sentido de que aumenta la actividad del gen , puesto que la mayoría de las mutaciones disminuyen o destruyen la actividad de un gen.

Además, el equipo encontró que las dos proteínas afectadas interactuaban entre sí: HDAC4 se une a ESRRA y lo inhibe. «El hecho de que la mutación HDAC4 pase a aumentar la actividad de los genes y su capacidad de reprimir ESSRA que encontramos en la otra familia fue más que una coincidencia», explica Michael Lutter, coordinador de la investigación.

Conexiones neuronales

Ya se sabía que estos dos genes están implicados en las vías metabólicas en el músculo y el tejido graso, además de que ambos están regulados por el ejercicio. En el cerebro, HDAC4 es muy importante para la regulación de los genes que forman conexiones entre las neuronas, pero no se sabe casi nada sobre el papel de ESRRA en el cerebro, a pesar de que se expresa en muchas regiones cerebrales que se rompen en la anorexia.

Ahora el equipo de Lutter planea estudiar el papel de estos genes en ratones y en cultivos de neuronas para saber exactamente qué están haciendo en el cerebro, además de buscar vías para modificar la actividad de los genes , con el objetivo a largo plazo de encontrar pequeñas moléculas que podrían desarrollarse en las terapias para los trastornos alimentarios. También planean estudiar a los pacientes con trastornos de la alimentación y ver si otros genes relacionados con la vía cerebral ESSRA/HDAC4 se ven afectados.