¿El primer medicamento para tratar la adicción a la cocaína?

«Fue muy casual que cuando nos enteramos sobre qué vía del cerebro actúa la cocaína, ya sabíamos de un compuesto, CGP3466B, que bloquea esa vía específica», dice Salomón Snyder, del Instituto de Ciencias Biomédicas Básicas de la Johns Hopkins. « No sólo CGP3466B ayuda a confirmar los detalles de la acción de la cocaína, sino que también puede convertirse en el primer medicamento aprobado para tratar la adicción a la cocaína », añade.

Snyder, que ganó el Premio Lasker en 1978 por identificar los receptores de opiáceos propios del cerebro, y su equipo han estado estudiando el cerebro durante décadas. Hace veinte años, descubrieron que el gas óxido nítrico (NO) tiene un papel importante en la red de señalización compleja que permite a nuestras neuronas coordinar la actividad con otros. Snyder y su equipo han estudiado muchas de las proteínas en dicha red que interactúan con el óxido nítrico, incluyendo GAPDH, la más conocida para la regulación de cómo las células se almacenan y usan los azúcares.

Hace algunos años, el equipo de Snyder y otros investigadores encontraron que si el óxido nítrico reacciona con GAPDH, GAPDH puede entonces unirse a otra proteína que lleva GAPDH lejos de sus tareas rutinarias de metabolización del azúcar y en el núcleo, el centro de control de la célula. Dependiendo de qué otras señales químicas estén presentes, GAPDH puede estimular el crecimiento de la neurona o activar un programa de autodestrucción, llamado apoptosis, que matará a la neurona.

Droga eficaz

En su investigación sobre GAPDH, Snyder se encontró con un artículo publicado en 1998 por científicos de Novartis. La compañía había identificado una molécula, CGP3466B, que en las pruebas de laboratorio de la degeneración de las neuronas las protegía por la inhibición de la apoptosis y que se había probado en ensayos clínicos en pacientes con enfermedad de Párkinson y esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Pero mientras que la droga tenía pocos efectos secundarios, no era un tratamiento efectivo para cualquiera de las enfermedades. Sin embargo, antes de que Novartis finalizara la droga, los científicos investigaron qué moléculas interactúan con en el cerebro, con la esperanza de aprender las razones de sus efectos neuroprotectores.

En un estudio publicado en 2006, Snyder y otros investigadores de la Johns Hopkins probaron dos compuestos similares a CGP3466B para ver si bloqueaban la capacidad de GAPDH de desencadenar la muerte celular en los tipos de condiciones altamente estresantes que normalmente causan apoptosis. Los medicamentos protectores trabajaban mediante la interrupción de la potencia extraordinaria de la reacción entre el óxido nítrico y GAPDH, que finalmente bloqueó GAPDH de la unión a la proteína que las transporta en el núcleo, hallaron los investigadores.

Neuronas

En este estudio más reciente, los investigadores analizaron si la cocaína actuaba a través de la red de señalización de óxido nítrico y, en caso afirmativo, cómo. Utilizando ratones, encontraron que la cocaína induce óxido nítrico a reaccionar con GAPDH para que GAPDH se mueva en el núcleo. A dosis bajas de cocaína, GAPDH en el núcleo estimula la neurona, pero a dosis más altas, activa la vía de autodestrucción de la célula, lo que explica por qué la cocaína puede tener efectos muy diferentes en función de la dosis

Posteriormente, el equipo realizó experimentos para ver si CGP3466B, que bloquea la reacción entre óxido nítrico y GAPDH, también podría bloquear los efectos de la cocaína. En un experimento, colocaron a los ratones en una jaula con dos habitaciones y los entrenaron para esperar dosis ocasionales de cocaína en una de ellas. Cuando los ratones comenzaron a pasar la mayor parte de su tiempo en esa habitación, se vio que se habían convertido en adictos a la cocaína, pero cuando se les trató con CGP3466B, volvieron a pasar cantidades aproximadamente iguales de tiempo en las dos salas, porque sus deseos de la droga se habían eliminado.

«Lo que es interesante es que este fármaco actúa a dosis muy bajas, y también parece que sólo afecta a esta vía específica, por lo que es poco probable que no tenga efectos secundarios no deseados . También sabemos de los ensayos clínicos en fase inicial de Novartis que el fármaco presenta pocos efectos secundarios documentados en las personas».

CGP3466B es ahora propiedad de una empresa diferente. Con los resultados de este estudio, Snyder ha negociado un acuerdo entre la empresa y el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA) para probar CGP3466B como tratamiento para la adicción a la cocaína. «Los resultados de nuestro estudio proporcionan una demostración directa de que las acciones principales de una droga psicotrópica están mediadas por el sistema NO-GAPDH y ofrecen un enfoque directo sin precedentes para el tratamiento del abuso de la cocaína y la neurotoxicidad», concluye Snyder.