Científicos españoles explican la causa del autismo de origen desconocido

Ahora, un equipo científico del Instituto de Investigación Biomédica (IRB por sus siglas en catalán) de Barcelona, liderado por los doctores Raúl Méndez y Xavier Salvatella, ha identificado un mecanismo molecular que explica por qué ciertas alteraciones en la proteína neuronal CPEB4 están asociadas con el autismo idiopático.

Un trabajo anterior, publicado en 2018, constató una correlación clara entre la presencia de un fragmento muy corto de la proteína y el desarrollo del autismo. Los investigadores observaron que en personas con autismo, se perdía un microexón de neuronas -fragmentos muy cortos del genoma- en la proteína CPEB4. El trabajo publicado hoy en la revista 'Nature' desvela por qué este pequeño segmento es esencial para la actividad de CPEB4 en el cerebro, subrayan los investigadores.

«Este trabajo ofrece nuevas perspectivas sobre cómo pequeñas modificaciones en proteínas reguladoras de la expresión génica pueden tener un impacto determinante en el desarrollo neuronal y abre nuevas avenidas a explorar para futuras terapias», explica Méndez, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Control Traduccional de Ciclo Celular y Diferenciación del IRB Barcelona.

La región de la proteína CPEB4 donde se encuentra el segmento carece de una estructura tridimensional bien definida. «Son proteínas intrínsicamente desordenadas y muchas copias de ellas se pueden unir y formar unas gotas de proteínas llamadas condensado -incluso visibles desde un microscopio-. En ellas se almacenan silenciadas moléculas como los ARN mensajeros (ARNm) que codifican para otras proteínas implicadas en el funcionamiento de las neuronas. Estos condensados pueden ensamblarse y desensamblarse en respuesta a señales celulares, lo que permite la regulación dinámica de la expresión genética», señala en declaraciones a ABC Xavier Salvatella, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Biofísica Molecular del IRB Barcelona.

«En este trabajo descubrimos que este microexón neuronal es esencial para mantener la estabilidad y la dinámica de los condensados formados por CPEB4 en las neuronas. Sin el microexón, los condensados se vuelven menos dinámicos y pueden formar agregados sólidos que no funcionan correctamente. La información genética queda secuestrada dentro de esos condensados y no se expresa, lo que altera el desarrollo neuronal y se relaciona con la aparición del autismo», explica Salvatella.

«Si los condensados de CPEB4 no funcionan adecuadamente debido a la falta del microexón, esto puede llevar a alteraciones en el desarrollo neuronal que se manifiestan como síntomas de autismo», coinciden los autores de la investigación. «Si falta ese fragmento en la proteína se perturba el funcionamiento de los condensados y hace que la disfunción sea irreversible», apunta Xavier Salvatella

«Nuestros resultados sugieren que incluso pequeñas disminuciones en la inclusión del microexón pueden tener efectos significativos. Esto podría explicar por qué algunas personas desarrollan autismo idiopático sin una mutación genética», comentan las doctoras Carla Garcia-Cabau y Anna Bartomeu, investigadoras del IRB Barcelona y primeras autoras del trabajo.

El concepto que plantea este trabajo de regulación génica en las neuronas, mediante la formación de condensados, puede también tener implicaciones en el envejecimiento. Estos condensados, con el uso, pierden su plasticidad, es decir, la capacidad de ensamblarse y desensamblarse, y esto podría impedir el funcionamiento correcto de las neuronas y favorecer así el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, señalan los investigadores.

Uno de los hallazgos más prometedores del estudio es que la función de la proteína CPEB4 que ha sido afectada por la falta del microexón podría restaurarse colocando un «fragmento artificial», es decir una secuencia de aminoácidos en las células para revertir la afectación y potencialmente también los síntomas. «Hemos visto que colocando el fragmento de la proteína que falta diseñado en el laboratorio la alteración es reversible. Sin embargo, si falta el fragmento y no se repone la información genética queda atrapada en los condensados y se altera la actividad neuronal», aclara el responsable del laboratorio de Biofísica Molecular del IRB Barcelona.

«Si bien aún estamos en etapas exploratorias, este descubrimiento es esperanzador y permite vislumbrar un posible enfoque terapéutico que restaure la función de CPEB4», afirma el científico del IRB. Los investigadores destacan que este hallazgo aún debe someterse a extensas pruebas experimentales, como estudios en modelos animales y la superación de múltiples barreras técnicas.

«Queremos comprobar si lo que ocurre en los tubos de ensayo también ocurre al aplicarlo a las células o a las neuronas, para después trasladarlo a modelos preclínicos y, finalmente, ensayarlo en humanos», precisa Salvatella. «Continuaremos explorando este mecanismo y sus implicaciones, con la esperanza de que eventualmente podamos traducir estos hallazgos en beneficios para las personas afectadas por el autismo», concluye el investigador del IRB.

El estudio representa un paso importante en la comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes al autismo idiopático y destaca la importancia de cortas secuencias genéticas en la regulación de funciones celulares críticas. Este trabajo ha sido posible gracias a la colaboración de varias instituciones y científicos de prestigio. Entre ellos destacan los doctores José Lucas, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM Severo Ochoa) del CSIC/UAM en Madrid, y Rubén Hervás de la Li Ka Shing Faculty of Medicine en la Universidad de Hong Kong. Además, la investigación cuenta con la participación de grupos del Linderstrøm-Lang Centre for Protein Science de la Universidad de Copenhagen y del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC). También colaboran el Centro de Investigación Biomédica en Red del Área de Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned) del Instituto de Salud Carlos III en Madrid, University College (Londres), y la Universidad de Barcelona (UB). Este proyecto ha contado, principalmente, con la financiación de la Agencia Estatal de Investigación (AEI) y el Consejo Europeo de Investigación (ERC, por sus siglas en inglés).