Una terapia mejora la capacidad intelectual en personas con síndrome de Down

El síndrome de Down o trisomía 21 afecta a uno de cada 800 nacimientos y provoca diversas manifestaciones clínicas, entre ellas el deterioro de la capacidad cognitiva. Con la edad, el 77% de las personas que lo padecen experimenta síntomas similares a los de la enfermedad de Alzheimer. La pérdida gradual de la capacidad olfativa, típica de las enfermedades neurodegenerativas, también es frecuente desde el periodo prepuberal, con posibles déficits de maduración sexual en los hombres.

Antes del estudio piloto en los pacientes, los investigadores del Inserm del Hospital Universitario de Lille y del Hospital Universitario de Lausana (Francia), identificaron en un modelo animal de síndrome de Down una disfunción de las neuronas de la GnRH, así como sus repercusiones en el deterioro de la función cognitiva asociado a la enfermedad.

Investigaciones recientes han sugerido que las neuronas que expresan la GnRH, conocida por regular la reproducción a través del hipotálamo, podrían actuar también en otras regiones del cerebro con un papel potencial en otras funciones, como la cognición.

Con esta idea, el grupo de Vincent Prévot estudió el mecanismo que regula la GnRH en modelos de ratón del síndrome de Down.

El laboratorio demostró que cinco cadenas de microARN que regulan la producción de esta hormona -que se encuentran en el cromosoma 21- son disfuncionales. Este cromosoma supernumerario provoca anomalías en las neuronas que secretan GnRH. Estos resultados se confirmaron tanto a nivel genético como celular.

Además, los científicos demostraron que la restauración de la función fisiológica del sistema GnRH restablece las funciones cognitivas y olfativas en los ratones trisómicos.

Con esta información, el grupo del Inserm se puso en contacto con el de Nelly Pitteloud, de la Universidad de Lausana, cuya investigación se centra en la deficiencia congénita de GnRH, una enfermedad rara que se manifiesta por la ausencia de pubertad espontánea. A estos pacientes se les administra una terapia de GnRH pulsátil para reproducir el ritmo natural de secreción de esta hormona, con el fin de inducir la pubertad.

Por ello, decidieron comprobar la eficacia de la terapia de GnRH pulsátil sobre los déficits cognitivos y olfativos en ratones trisómicos, siguiendo un protocolo idéntico al utilizado en humanos. Al cabo de 15 días, el equipo pudo demostrar el restablecimiento de las funciones olfativas y cognitivas de los ratones.

El siguiente paso fue el diseño de un ensayo clínico piloto en pacientes para evaluar los efectos de este tratamiento.

Siete hombres con síndrome de Down, de entre 20 y 50 años, recibieron una dosis subcutánea de GnRH cada dos horas durante 6 meses a través de un dispositivo ubicado en el brazo. Se realizaron pruebas cognitivas y olfativas, así como exámenes de resonancia magnética antes y después del tratamiento.

Y los resultados, desde el punto de vista clínico, fueron positivos. Tal y como detallan en el estudio, el rendimiento cognitivo mejoró en 6 de los 7 pacientes con una mejor representación tridimensional, una mejor comprensión de las instrucciones, una mejora del razonamiento, la atención y la memoria episódica.

Sin embargo, el tratamiento no tuvo ningún impacto en la capacidad olfativa.

Esta mejoría en la función cognitiva se confirmaron mediante las imágenes cerebrales realizadas, que revelaron un aumento significativo de la conectividad funcional.

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Los expertos explican que estos datos sugieren que el tratamiento actúa en el cerebro reforzando la comunicación entre determinadas regiones del córtex. «El mantenimiento del sistema GnRH parece desempeñar un papel clave en la maduración del cerebro y las funciones cognitivas», explica Prévot.

Para Pittelou, estamos una prometedora terapia, sobre todo, «porque se trata de un tratamiento existente sin efectos secundarios significativos».