La terapia epigenética silencia el gen del colesterol en ratones durante un año

Pero es posible que haya una solución más 'directa': silenciar genéticamente el gen responsable de la expresión de esta proteína PCSK9, que juega un papel fundamental en el metabolismo del colesterol. ¿Y funciona? Pues según un estudio llevado a cabo por investigadores del Instituto Científico IRCCS San Raffaele en Milán, sí, y muy bien. Cuando menos en modelos animales –ratones.

Los investigadores, dirigidos por Angelo Lombardo, a través de una innovadora técnica de edición epigenética, que persigue alterar la expresión de los genes sin la necesidad de modificar la secuencia de ADN, como hacen las técnicas de edición genética, han conseguido silenciar en ratones el gen PCSK9 y, con ello, disminuir los niveles de colesterol a la mitad durante al menos un año.

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Los resultados demuestran el potencial del silenciamiento epigenético para el tratamiento de enfermedades. Según los autores, y asumiendo que debe seguir evaluándose, su plataforma «podría sentar las bases para el desarrollo de este tipo de terapias». Los resultados se publican en la revista 'Nature'.

La terapia de silenciamiento epigenético logra, con una única acción, que sus efectos sobre el control del colesterol se mantengan casi un año en ratones.

La alteración de la expresión de genes implicados en enfermedades es una terapia prometedora para el tratamiento de múltiples enfermedades humanas. Los enfoques de edición del genoma han mostrado cierto éxito, pero existe la preocupación de que romper el ADN para introducir cambios en la secuencia pueda provocar mutaciones no deseadas o actividad inesperada fuera del objetivo. La edición del epigenoma es una alternativa atractiva, ya que modifica los grupos químicos que decoran el ADN sin cambiar la secuencia genética, pero ha sido difícil lograr un silenciamiento duradero de los genes específicos.

Este estudio ha conseguido tener resultados parecidos a los que se han obtenido con edición genética, a cargo de la empresa Verve Therapeutics, con editores de bases basados en CRISPR, señala a Science Media Centre Marc Güell, de la Universidad Pompeu Fabra (UPF). «Me parece también muy interesante a nivel conceptual».

A diferencia de las técnicas de edición genética, explica, el silenciamiento genético desactiva de manera efectiva un gen «sin cambiar ni una base del genoma». Para Güell, será muy «interesante ver que estos cambios de expresión del gen no solo se mantienen bastante en el tiempo, sino que se 'heredan' después de que haya una regeneración del hígado».

Para Lluís Montoliu, investigador en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y en el CIBERER-ISCIII, el hecho de que altera el genoma sino solamente el funcionamiento de los genes es su gran ventaja frente a otros tratamientos similares para bajar el colesterol que se están investigando y que también persiguen inactivar el gen PCSK9.

Señala a SMC que una de estas otras iniciativas que usa editores de bases (herramientas CRISPR de segunda generación) para inactivar el gen PCSK9 directamente, modificando el ADN e interrumpiendo su procesamiento normal ya está siendo evaluada en ensayos clínicos en pacientes con hipercolesterolemia familiar, tras haber sido validadas en ratones y en macacos. Sin embargo, afirma, «ha habido algunos problemas que suscitan dudas sobre la seguridad de estos tratamientos: dos de diez pacientes tratados sufrieron un ataque al corazón y uno de ellos murió».

Aunque los autores italianos señalan que estos hallazgos son una prueba de principio, que justifica más investigaciones, sugieren que, con una evaluación adicional, su plataforma puede sentar las bases para el desarrollo de terapias que utilicen el silenciamiento epigenético

Montoliu asegura que se trata de un estudio preclínico, con modelos animales, que deberá dar paso a otros estudios en macacos y al correspondiente ensayo clínico para valorar si el éxito terapéutico obtenido ahora en ratones puede reproducirse primero en primates no humanos y después en pacientes en un futuro, con la necesaria seguridad y eficacia.

Güell añade que «se trata de una modalidad de terapia avanzada muy nueva», pero, «como siempre en estos casos habrá que seguir de cerca todos los tipos de toxicidad y eficacia a más largo término, pero el estudio da muy buenas sensaciones».