La mujer que no tiene miedo ni siente dolor ilumina el desarrollo de nuevos fármacos

La información, que se publica en «The Brain» , abre la puerta a nuevos tratamientos contra el dolor y la ansiedad.

El estudio hace un seguimiento al descubrimiento del equipo en 2019 del gen FAAH-OUT y las mutaciones raras que causan que Jo Cameron prácticamente no sienta dolor y nunca sienta ansiedad o miedo. La nueva investigación describe cómo la mutación en FAAH-OUT 'apaga' la expresión del gen FAAH, así como los efectos en cadena en otras vías moleculares vinculadas a la cicatrización de heridas y el estado de ánimo. Se espera que los resultados conduzcan a nuevas dianas farmacológicas y abran nuevas vías de investigación en estas áreas.

Jo, que vive en Escocia, fue remitida por primera vez a los genetistas del dolor del UCL en 2013, después de que su médico se diera cuenta de que no experimentaba dolor tras someterse a cirugías importantes en la cadera y la mano. Tras seis años de búsqueda, identificaron un nuevo gen al que denominaron FAAH-OUT, que contenía una rara mutación genética. En combinación con otra mutación más común en el FAAH, se descubrió que era la causa de las características únicas de Jo.

La zona del genoma que contenía FAAH-OUT se consideraba hasta entonces ADN «basura » sin función, pero se descubrió que mediaba la expresión de FAAH, un gen que forma parte del sistema endocannabinoide y es bien conocido por su implicación en el dolor, el estado de ánimo y la memoria.

En la nueva investigación, el equipo de la UCL trató de entender cómo funciona FAAH-OUT a nivel molecular, el primer paso para poder aprovechar esta característica biología única para aplicaciones como el descubrimiento de fármacos.

Para ello se utilizaron diversos métodos, como experimentos CRISPR-Cas9 en líneas celulares para imitar el efecto de la mutación en otros genes, así como el análisis de la expresión de genes para ver cuáles estaban activos en vías moleculares relacionadas con el dolor, el estado de ánimo y la curación.

El equipo observó que FAAH-OUT regula la expresión de FAAH. Cuando está muy disminuida como consecuencia de la mutación que porta Jo Cameron, los niveles de actividad de la enzima FAAH se reducen significativamente.

«El gen FAAH-OUT es sólo un pequeño rincón de un vasto continente, que este estudio ha empezado a cartografiar. Además de la base molecular de la ausencia de dolor, estas exploraciones han identificado vías moleculares que afectan a la cicatrización de heridas y al estado de ánimo, todas ellas influidas por la mutación FAAH-OUT. Como científicos, es nuestro deber explorar y creo que estos hallazgos tendrán importantes implicaciones en áreas de investigación como la cicatrización de heridas, la depresión y otras», afirma Andrei Okorokov, coautor principal del estudio.

Los autores analizaron fibroblastos tomados de pacientes para estudiar los efectos del eje FAAH-OUT-FAAH en otras vías moleculares. Aunque las mutaciones de Jo Cameron reducen la FAAH, también encontraron otros 797 genes que la aumentaban y 348 que la reducían. Esto incluía alteraciones en la vía WNT, asociada a la cicatrización de heridas, con un aumento de la actividad del gen WNT16, vinculado anteriormente a la regeneración ósea.

Otros dos genes clave alterados fueron el BDNF, relacionado con la regulación del estado de ánimo, y el ACKR3, que ayuda a regular los niveles de opioides. Estas alteraciones genéticas pueden contribuir a que Jo Cameron padezca poca ansiedad, miedo y dolor.

«El descubrimiento inicial de la raíz genética del fenotipo único de Jo Cameron fue un momento eureka y enormemente emocionante, pero estos hallazgos actuales son donde las cosas realmente empiezan a ponerse interesantes. Al comprender con precisión lo que ocurre a nivel molecular, podemos empezar a entender la biología implicada, lo que abre posibilidades para el descubrimiento de fármacos que algún día podrían tener repercusiones positivas de gran alcance para los pacientes», añade James Cox (UCL Medicine), coautor principal del estudio.