Primer ensayo en humanos de un fármaco epigenético en tumores sólidos

«En este estudio hemos identificado la dosis máxima tolerada y la dosis recomendada para un ensayo de fase II. Respecto a la seguridad se ha demostrado una toxicidad manejable dependiente de la dosis y se ha observado actividad antitumoral preliminar especialmente en pacientes con tumores de glándula salival» explica la Irene Braña, jefa del Grupo de Tumores de Cabeza y Cuello del VHIOy de la UITM-CaixaResearch del VHIO, oncóloga médica del Hospital Universitario Vall d'Hebron que ha liderado el estudio.

«Para comprender qué es la epigenética podríamos decir que los genes son los ingredientes de una receta y las marcas epigenéticas serían las instrucciones de la receta: qué ingredientes utilizar, en qué proporción…» explica la María Vieito, investigadora del Grupo de Tumores de Cabeza y Cuello del VHIO y de la UITM-CaixaResearch del VHIO, oncóloga médica del Hospital Universitario Vall d'Hebron.

El fármaco JNJ-64619178, desarrollado por la farmacéutica Janssen Research & Development, es un inhibidor muy potente y selectivo de la proteína PRMT5 involucrada en la unión de marcas epigenéticas a la secuencia de ADN.

«PRMT5 juega un papel regulador en la progresión de los cánceres humanos ya que activa como un interruptor la expresión de genes asociados a la proliferación, invasión y migración de las células cancerosas y su sobreexpresión es un indicador de mal pronóstico en muchos tipos de cáncer humano» explica Vieito.

«Estudios recientes han demostrado que la inhibición de PRMT5 tiene efectos antitumorales en modelos preclínicos de diversos tipos de tumores. Por lo tanto, la inhibición de PRMT5 es un objetivo clínico atractivo para el tratamiento de tumores malignos» añade la Braña.

La Unidad de Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer (UITM) – CaixaResearch, dirigida por Elena Garralda, ha liderado el primer ensayo clínico en humanos de este fármaco. En el estudio participaron noventa pacientes con diversos tipos de tumores sólidos avanzados que habían recibido una media de tres líneas de terapia sistémica. Los tipos de tumores más frecuentes fueron el carcinoma adenoide quístico (28,9 %), cáncer de páncreas (14,4 %), cáncer de próstata (13,3 %) y melanoma uveal (8,9 %). Todos recibieron el fármaco JNJ-64619178.

Respecto a la seguridad, los efectos adversos más frecuentes fueron hematológicos y gastrointestinales y presentaban mayor frecuencia y gravedad al aumentar la dosis. El fármaco fue bien tolerado, por encima de la tolerabilidad que presentan otros fármacos de mecanismo epigenético.

«JNJ-64619178 demostró actividad antitumoral preliminar especialmente en pacientes con carcinoma adenoide quístico» afirma Vladimir Galvao, investigador de la UITM-CaixaResearch y coautor del estudio. «Se trata de un tumor de las glándulas salivales poco frecuente resistente a la quimioterapia por lo que no tenemos hoy en día un tratamiento eficaz para estos pacientes».

Destaca el caso de una paciente con un cáncer de páncreas poco frecuente que no había respondido a tratamientos anteriores y que, desde el inicio del ensayo, hace cuatro años, mantiene la enfermedad bajo control.

«Los resultados de este ensayo apuntan a la necesidad de continuar investigando en la identificación de biomarcadores para la selección de pacientes a los que pueda beneficiar un tratamiento basado en la inhibición de PRMT5» concluye Irene Braña.

Una de las líneas principales de investigación del Grupo de Tumores de Cabeza y Cuello del VHIO es el desarrollo de fármacos epigenéticos capaces de desactivar los genes involucrados en el desarrollo del cáncer. El grupo trabaja en estrecha colaboración con la Unidad de Investigación en Terapia Molecular del Cáncer (UITM) – CaixaResearch que cuenta con financiación de la Fundación «la Caixa» y que permite desarrollar un modelo verdaderamente traslacional de investigación con el objetivo de acercar el conocimiento científico a la práctica clínica.