¿Y si modificar la flora intestinal evitara la degeneración neuronal?

El trabajo, realizado en ratones, descubrió que las bacterias intestinales -en parte mediante la producción de compuestos como los ácidos grasos de cadena corta- afectan al comportamiento de las células inmunitarias de todo el organismo, incluidas las del cerebro, que pueden dañar el tejido cerebral y exacerbar la neurodegeneración en afecciones como la enfermedad de Alzheimer. Los resultados, publicados en la revista «Science», abren la posibilidad de modificar el microbioma intestinal para prevenir o tratar la neurodegeneración.

«Administramos antibióticos a ratones jóvenes durante sólo una semana y observamos un cambio permanente en su microbioma intestinal, su respuesta inmunitaria y el grado de neurodegeneración relacionado con una proteína llamada tau que experimentaban con la edad», explica David M. Holtzman, autor principal del estudio. «Lo emocionante es que manipular el microbioma intestinal podría ser una forma de tener un efecto sobre el cerebro sin poner nada directamente en el cerebro».

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R. I.

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Cada vez hay más pruebas de que el microbioma intestinal de las personas con Alzheimer puede diferir del de las personas sanas. Pero no está claro si estas diferencias son la causa o el resultado de la enfermedad -o ambas cosas- y qué efecto podría tener la alteración del microbioma en el curso de la enfermedad.

Para determinar si el microbioma intestinal puede estar desempeñando un papel causal, los investigadores alteraron los microbiomas intestinales de ratones predispuestos a desarrollar daños cerebrales y deterioro cognitivo similares al alzhéimer. Los ratones fueron modificados genéticamente para que expresaran una forma mutante de la proteína cerebral humana tau, que se acumula y provoca daños en las neuronas y atrofia de sus cerebros a los 9 meses de edad. También eran portadores de una variante del gen humano APOE, uno de los principales factores de riesgo genético del alzhéimer. Las personas con una copia de la variante APOE4 tienen entre tres y cuatro veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad que las personas con la variante APOE3, más común.

Cuando estos ratones modificados genéticamente se criaron en condiciones estériles desde el nacimiento, no adquirieron microbiomas intestinales y sus cerebros mostraron mucho menos daño a las 40 semanas de edad que los cerebros de los ratones que albergaban microbiomas normales.

Cuando estos ratones se criaron en condiciones normales, no estériles, desarrollaron microbiomas normales. Sin embargo, un tratamiento con antibióticos a las dos semanas de vida modificó de forma permanente la composición bacteriana de sus microbiomas. En el caso de los ratones macho, también redujo la cantidad de daño cerebral evidente a las 40 semanas de edad. Los efectos protectores de los cambios en el microbioma fueron más pronunciados en los ratones macho portadores de la variante APOE3 que en los de la variante APOE4 de alto riesgo, posiblemente porque los efectos deletéreos de la APOE4 anularon parte de la protección, según los investigadores. El tratamiento antibiótico no tuvo efectos significativos sobre la neurodegeneración en los ratones hembra.

«Ya sabemos, por estudios sobre tumores cerebrales, desarrollo cerebral normal y temas relacionados, que las células inmunitarias de los cerebros masculinos y femeninos responden de forma muy diferente a los estímulos», asegura Holtzman. «Así que no es terriblemente sorprendente que cuando manipulamos el microbioma observáramos una diferencia de sexo en la respuesta, aunque es difícil decir qué significa exactamente esto para los hombres y las mujeres que padecen la enfermedad de Alzheimer y trastornos relacionados».

Otros experimentos relacionaron tres ácidos grasos específicos de cadena corta -compuestos producidos por ciertos tipos de bacterias intestinales como productos de su metabolismo- con la neurodegeneración. Estos tres ácidos grasos eran escasos en ratones con microbiomas intestinales alterados por el tratamiento antibiótico, e indetectables en ratones sin microbiomas intestinales.

«Este estudio puede ofrecer información importante sobre cómo influye el microbioma en la neurodegeneración mediada por tau, y sugiere que las terapias que alteran los microbios intestinales pueden afectar a la aparición o progresión de trastornos neurodegenerativos», señala Linda McGavern.

Los hallazgos sugieren un nuevo enfoque para prevenir y tratar las enfermedades neurodegenerativas modificando el microbioma intestinal con antibióticos, probióticos, dietas especializadas u otros medios.

«Lo que quiero saber es si se toman ratones destinados genéticamente a desarrollar enfermedades neurodegenerativas y se manipula el microbioma justo antes de que los animales empiecen a mostrar signos de daño, ¿se podría ralentizar o prevenir la neurodegeneración?», se pregunta Holtzman. «Eso equivaldría a iniciar un tratamiento en una persona de mediana edad tardía que aún es cognitivamente normal pero está a punto de desarrollar deficiencias. Si pudiéramos iniciar un tratamiento en este tipo de modelos animales adultos genéticamente sensibilizados antes de que la neurodegeneración se manifieste por primera vez, y demostrar que funciona, ése podría ser el tipo de cosa que podríamos probar en las personas».