Nobel de Medicina 2023 para Katalin Karikó y Drew Weissman, padres de las vacunas de ARN mensajero

Sus descubrimientos sobre modificaciones de bases de nucleósidos permitieron el desarrollo de vacunas de ARNm eficaces contra la infección que puso en jaque a todo el planeta en 2020. 

«A través de sus descubrimientos innovadores, que han cambiado fundamentalmente nuestra comprensión de cómo interactúa el ARNm con nuestro sistema inmunológico, los galardonados contribuyeron a la tasa sin precedentes de desarrollo de vacunas durante una de las mayores amenazas a la salud humana en los tiempos modernos», ha señalado el comité.

Hace tiempo que se dispone de vacunas basadas en virus muertos o debilitados, como por ejemplo las vacunas contra la polio, el sarampión y la fiebre amarilla. De hecho, en 1951, Max Theiler recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por desarrollar la vacuna contra la fiebre amarilla.

Gracias a los avances de la biología molecular en las últimas décadas, se han desarrollado vacunas basadas en componentes virales individuales, en lugar de virus completos. Partes del código genético viral, que generalmente codifican proteínas que se encuentran en la superficie del virus, se utilizan para producir proteínas que estimulan la formación de anticuerpos bloqueadores del virus. Algunos ejemplos son las vacunas contra el virus de la hepatitis B y el virus del papiloma humano.

De forma alternativa, partes del código genético viral pueden trasladarse a un virus portador inofensivo, un 'vector'. Este método se utiliza en vacunas contra el virus del Ébola. Cuando se inyectan vacunas vectoriales, la proteína viral seleccionada se produce en nuestras células, lo que estimula una respuesta inmune contra el virus objetivo.

La producción de vacunas basadas en virus completos, proteínas y vectores requiere un cultivo celular a gran escala. Es un proceso que requiere muchos recursos, lo que limita las posibilidades de una producción rápida de vacunas en respuesta a brotes y pandemias. Por lo tanto, los investigadores intentaron durante mucho tiempo desarrollar tecnologías de vacunas independientes del cultivo celular, lo que resultó ser un desafío.

Las investigaciones sobre ARN mensajero comenzaron en la década de los 80 del siglo XX, pero había fracasado en algunos de los ensayos clínicos. Los obstáculos no desanimaron a la bioquímica húngara Katalin Karikó, que se dedicó a desarrollar métodos para utilizar el ARNm con fines terapéuticos. A principios de la década de 1990, cuando era profesora asistente en la Universidad de Pensilvania, se mantuvo fiel a su visión de hacer realidad el ARNm como terapia a pesar de encontrar dificultades para convencer a los financiadores de la investigación de la importancia de su proyecto. Un nuevo colega de Karikó en su universidad, el inmunólogo Drew Weissman, estaba interesado en las células dendríticas, que tienen funciones importantes en la vigilancia inmunitaria y la activación de las respuestas inmunitarias inducidas por vacunas. Estimulados por nuevas ideas, pronto comenzó una fructífera colaboración entre los dos, centrándose en cómo los diferentes tipos de ARN interactúan con el sistema inmunológico.

«Nosotros vimos que esta tecnología tenía un enorme potencial y pensábamos que no le habían dado todas las oportunidades que se merecía«, explicaba Weismman en una entrevista con ABC en junio de 2022 tras recibir el premio Fronteras del Conocimiento BBVA en Biología y Biomedicina 2021.

«El galardón reconoce el trabajo que llevan haciendo estos dos investigadores desde hace ya muchos años en el campo del ARNm y desde luego se les puede considerar los autores de las actuales vacunas del Covid», reconoce a ABC Salud Marcos López Hoyos, Presidente de la Sociedad Española de Inmunología (SEI).

López Hoyos, añade que «el Nobel además sirve para demostrar que las vacunas de ARN no se hicieron demasiado rápido, sino que son el trabajo de muchos años de investigadores como Karikó y Weissman, y mucho más, en el campo del ARN. Lo que ocurrió es que, ante la necesidad que planteó la pandemia, todo se aceleró, pero el trabajo previo ya estaba hecho». Así, señala el también Director científico en IDIVAL, Instituto de Investigación Valdecilla de Saantander, «aunque Karikó y Weissman trabajan en vacunas para el cáncer inicialmente, el Covid hizo que se emplearan en virus y los resultados han sido muy positivos. Las hemos usado y se ha visto que funciona muy bien. El galardón es una excelente noticia porque abre la puerta a avanzar en las vacunas de ARNm para el cáncer«.

Weissman y Karikó fundaron su propia empresa para investigar más acerca del sistema que permite que el ARN realice una copia de la información del ADN y la transporte hasta la maquinaria de la célula que se ocupa de fabricar las proteínas. Descubrieron cómo utilizar ese mecanismo a nuestro favor, convirtiendo a nuestras propias células en nuestra 'botica' personal, creando las proteínas deseadas para inmunizarnos contra diferentes enfermedades.

Karikó y Weissman observaron que las células dendríticas reconocen el ARNm transcrito in vitro como una sustancia extraña, lo que conduce a su activación y a la liberación de moléculas de señalización inflamatorias. Se preguntaron por qué el ARNm transcrito in vitro se reconocía como extraño, mientras que el ARNm de células de mamíferos no daba lugar a la misma reacción. Karikó y Weissman se dieron cuenta de que algunas propiedades críticas deben distinguir los diferentes tipos de ARNm.

El ARN contiene cuatro bases, abreviadas A, U, G y C, que corresponden a A, T, G y C en el ADN, las letras del código genético. Karikó y Weissman sabían que las bases del ARN de células de mamíferos con frecuencia se modifican químicamente, mientras que el ARNm transcrito in vitro no. Se preguntaron si la ausencia de bases alteradas en el ARN transcrito in vitro podría explicar la reacción inflamatoria no deseada. Para investigar esto, produjeron diferentes variantes de ARNm, cada una con alteraciones químicas únicas en sus bases, que entregaron a las células dendríticas. Los resultados fueron sorprendentes: la respuesta inflamatoria casi fue abolida cuando se incluyeron modificaciones de bases en el ARNm. Este fue un cambio de paradigma en nuestra comprensión de cómo las células reconocen y responden a diferentes formas de ARNm. Karikó y Weissman se dieron cuenta inmediatamente de que su descubrimiento tenía una profunda importancia para el uso del ARNm como terapia. Estos resultados fundamentales se publicaron en 2005, quince años antes de la pandemia de Covid-19.

El interés en la tecnología de ARNm comenzó a aumentar y, en 2010, varias empresas estaban trabajando en el desarrollo del método. Se buscaron vacunas contra el virus Zika y el MERS-CoV; este último está estrechamente relacionado con el SARS-CoV-2. Después del estallido de la pandemia de Covid-19, se desarrollaron en tiempo récord dos vacunas de ARNm con bases modificadas que codifican la proteína de superficie del SARS-CoV-2. Ambas vacunas, que demostraron una eficacia del 95%, fueron aprobadas en diciembre de 2020.

La impresionante flexibilidad y velocidad con la que se pueden desarrollar vacunas de ARNm allanan el camino para utilizar la nueva tecnología no solo para vacunas contra otras enfermedades infecciosas sino que también podrá utilizarse para administrar proteínas terapéuticas y tratar algunos tipos de cáncer.

Para López Hoyos, «este premio ayuda a acomodar y a consolidar el uso de la tecnología de ARNm, y permite poder seguir avanzando en otros virus y en cáncer. Lo siguiente que esperamos es que concedan el Nobel de Medicina a los investigadores de las tecnología CAR-T, que ha revolucionado el tratamiento del cáncer». Además, concluye, y no es baladí, «se trata de un premio con perspectiva de género».