Investigadores españoles proponen una nueva teoría del origen de la ELA

En la actualidad no existe cura y la esperanza media de vida de los pacientes es de dos a cinco años desde el diagnóstico. Una realidad a la que tendrán que enfrentarse a lo largo de su vida alrededor de 100.000 españoles, es decir, 1 de cada 400 personas. En la actualidad solo hay un fármaco aprobado en España.

Tampoco se conocen las causas exactas de la ELA, pero se cree que incluyen factores genéticos y ambientales. Ahora, un trabajo publicado en 'Molecular Cell', y realizado en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), aporta la primera evidencia de que una posible causa del tipo hereditario de ELA –la ELA familiar– es la acumulación en las neuronas motoras de 'proteínas basura', proteínas sin ninguna función que se acumulan indebidamente e impiden el funcionamiento correcto de la célula.

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La ELA familiar se considera cuando el paciente tiene al menos dos parientes de primer o segundo grado con la enfermedad. Su origen es genético y de naturaleza hereditaria. Supone apenas el 10% de los casos de ELA. Las mutaciones relacionadas hasta el momento con la ELA familiar han podido explicar hasta un 70-80% de los casos (según la población estudiada) a través de más de 20 genes. La mayoría de pacientes de ELA hereditario comparten mutaciones en un gen llamado C9ORF72.

En el estudio coordinado por Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del CNIO, en concreto, se señala que estas proteínas no funcionales que se acumulan son proteínas ribosomales, que normalmente constituyen los ribosomas, factorías moleculares encargadas de la producción de proteínas.

El trabajo aporta una nueva hipótesis para entender el origen de la ELA, al sugerir que tiene un origen similar a otro grupo de enfermedades raras conocidas como ribosomopatías, asociadas también a un exceso de proteínas ribosomales no funcionales (en el caso de la ELA, este problema está restringido a las neuronas motoras).

Además los autores describen un nuevo factor causal del proceso de envejecimiento: el estrés nucleolar, un concepto que engloba las alteraciones que sufren unos orgánulos llamados nucléolos, encargados de la producción de ribosomas.

«En nuestro trabajo reportamos un nuevo modelo que explica cómo el estrés nucleolar induce toxicidad en las células animales, y aportamos evidencias directas de que este tipo de estrés acelera el envejecimiento en mamíferos», afirma Vanesa Lafarga, coautora correspondiente del estudio.

El estudio muestra que la toxina tiene un efecto particularmente agudo en la fabricación de nuevos ribosomas, factorías de producción dentro de la célula, y que están constituidos por ARN y proteínas.

Para los autores, por primera vez este trabajo sugiere una similitud entre la causa de la ELA y otro tipo de enfermedades conocidas como ribosomopatías, también asociadas a la acumulación de proteínas ribosomales disfuncionales de manera generalizada en todas las células del cuerpo humano.

El equipo también ha trabajado en la búsqueda de una solución. «Dado que el problema es el exceso de basura ribosomal, exploramos estrategias para que las células produzcan menos ribosomas», explica Fernández-Capetillo.

Mediante manipulación genética y farmacológica 'apagaron' dos de los mecanismos de generación de ribosomas en tejidos in vitro, comprobando que, en efecto, al producir menos «basura», la toxicidad se reduce.

No obstante, Fernández-Capetillo indica que estos resultados que deben ser interpretados con prudencia: «Estamos en los primeros pasos para ver si podemos dar un ángulo terapéutico a estos descubrimientos».

De momento, estos experimentos simplemente indican «la posible existencia de vías que no se habían explorado para buscar tratamientos contra la ELA. Debemos encontrar maneras de reducir la producción de ribosomas para que disminuya la basura, pero garantizando un número suficiente para el funcionamiento correcto de las células».

El nucléolo, donde se producen los ribosomas, también detecta el estrés celular, lo que puede alterar la producción de proteínas. En el estudio, la inducción de estrés nucleolar en animales causó un envejecimiento acelerado debido a la acumulación de proteínas ribosomales no funcionales. La administración de un fármaco que reduce la producción de ribosomas duplicó la esperanza de vida de los animales.

Este hallazgo demuestra una relación causal entre el estrés nucleolar y el envejecimiento en mamíferos adultos, siendo la primera evidencia experimental de esta asociación.

Fernández Capetillo asegura que más allá de nuestro trabajo, «empiezan a aparecer otros estudios que indican que la disfunción de proteínas ribosomales es una característica propia del envejecimiento. De este modo, potencialmente, lo que estamos descubriendo puede ayudarnos más allá de la ELA, a entender mejor las bases moleculares del envejecimiento».

Se había especulado con la relación entre estrés nucleolar y envejecimiento, pero no se había podido demostrar una relación causal. Este trabajo «es la primera evidencia experimental que muestra que generar estrés nucleolar acelera el envejecimiento en un mamífero adulto», concluye Fernández Capetillo.