Un único fármaco podría ser una terapia casi universal para una enfermedad rara

El trabajo se centra en el receptor de vasopresina V2 (V2R), una proteína esencial para la función renal normal. Mutaciones en el gen que lo codifica impiden que las células renales respondan a la hormona vasopresina, provocando diabetes insípida nefrogénica (DIN), una enfermedad rara que afecta a unas 1 de cada 25.000 personas. Quienes la padecen presentan sed excesiva y la producción de grandes volúmenes de orina diluida.

Las enfermedades raras afectan a menos de 1 de cada 2.000 personas, pero en conjunto suman alrededor de 300 millones de pacientes en todo el mundo. El desarrollo de terapias suele ser lento y poco atractivo para la industria farmacéutica, por lo que hallazgos como este suponen un avance prometedor hacia tratamientos más amplios y efectivos

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El equipo científico generó más de 7.000 variantes mutadas del V2R en el laboratorio. Posteriormente, evaluaron el efecto del fármaco tolvaptán, un medicamento oral ya aprobado para otras enfermedades renales. Los resultados muestran que este compuesto fue capaz de restablecer los niveles normales de la proteína en el 87 % de las mutaciones estudiadas, lo que sugiere que actúa como una chaperona farmacológica «casi universal».

«El tolvaptán estabiliza el receptor el tiempo suficiente para que supere los controles de calidad celulares y alcance la superficie de la célula», explica Taylor Mighell, primer autor del estudio e investigador postdoctoral en el CRG.

El hallazgo abre la puerta a una nueva estrategia terapéutica para enfermedades raras: pasar del enfoque tradicional de «un fármaco por mutación a un modelo de un fármaco por proteína».

Según los autores, esta aproximación podría acelerar enormemente el desarrollo de tratamientos. Más del 40 % de las enfermedades raras se deben a mutaciones que desestabilizan proteínas, lo que sugiere que este mecanismo podría extenderse a otras patologías.

El V2R pertenece a la gran familia de los receptores acoplados a proteína G (GPCR), que son diana de alrededor de un tercio de los fármacos aprobados. Muchos GPCR mal plegados están implicados no solo en enfermedades raras, sino también en patologías comunes.

«Si este comportamiento se replica en otros miembros de la familia de receptores, podríamos avanzar hacia el desarrollo de chaperonas farmacológicas generales que beneficien a muchos más pacientes», afirma el profesor ICREA Ben Lehner, líder del grupo en el Wellcome Sanger Institute (Reino Unido) y el CRG.

Para Francesc Palau, investigador del CSIC y del Hospital Sant Joan de Déu, el estudio «aporta resultados que pueden tener gran relevancia terapéutica». En declaraciones a SCM, Palau destaca que el reposicionamiento de fármacos ya aprobados «acelera el salto a la práctica clínica» y que, en este caso, «el carácter casi universal del efecto es lo más novedoso».

No obstante, advierte que el enfoque se limita principalmente a mutaciones de tipo missense (cambio de un aminoácido por otro), por lo que no todas las enfermedades genéticas serían tratables con esta estrategia.