Dos pacientes se benefician de una innovadora terapia para el cáncer de páncreas

El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es uno de los cánceres humanos más mortales, ya que resiste la mayoría de los tratamientos. Actualmente, existen pocas opciones terapéuticas, lo que provoca que el 90 % de los pacientes no sobrevivan más de cinco años.

Este enfoque innovador ofrece ahora la posibilidad de transformar la causa genética de la persistente resistencia del PDAC al tratamiento en un aliado terapéutico.

Dirigido por Mustafa Raoof, el equipo de científicos se centró en los conflictos de transcripción-replicación (CTR), que ocurren cuando los mecanismos responsables de la expresión génica y la duplicación del genoma entran en conflicto. Este conflicto interrumpe la capacidad de las células para leer y copiar genes, provocando estrés replicativo, un fenómeno común en el cáncer de páncreas. Este estrés adicional genera errores en las células al copiar su ADN, lo que permite que el cáncer se propague y se afiance.

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«Los conflictos de transcripción-replicación son una vulnerabilidad importante del cáncer de páncreas», explica Raoof. «Nuestro estudio es el primero en confirmar la prueba de concepto de que explotar esta vulnerabilidad podría proporcionar una diana terapéutica eficaz para los pacientes».

En un estudio previo, este equipo identificó los altos niveles de CRT como una debilidad única en los cánceres de páncreas, impulsados por una mutación genética común.

A partir de esta investigación, el equipo utilizó el fármaco experimental AOH1996, desarrollado en City of Hope, para atacar las CRT y medir las respuestas clínicas.

Antes de ser probado en los dos pacientes, AOH1996 se evaluó en un modelo de ratón de cáncer de páncreas y en pequeñas versiones de órganos humanos cultivadas en laboratorio, llamadas organoides.

Los resultados mostraron que el fármaco ralentizaba el crecimiento tumoral, dañaba las células cancerígenas sin afectar el tejido sano y aumentaba la supervivencia de los ratones, de una media de 14 días a tres semanas.

Posteriormente, el equipo probó el método en los dos pacientes. Esta terapia experimental demostró ser especialmente eficaz para eliminar células cancerosas con alto estrés de replicación, un fenómeno común cuando el gen KRAS falla en el 95 % de los pacientes con cáncer de páncreas.

«Si bien la mutación de KRAS ha sugerido una diana terapéutica potente, identificarla con precisión en el PDAC humano ha sido difícil hasta ahora», explica Raoof. «Con la entrada en ensayos clínicos de inhibidores de KRAS mutante, se prevé resistencia. Por ello, es crucial desarrollar nuevos enfoques que aborden la dependencia de KRAS».

Aunque los primeros resultados del estudio son prometedores, Raoof recomienda cautela al interpretar los hallazgos. Dado el pequeño tamaño del ensayo, los científicos deberán realizar estudios clínicos y de descubrimiento de biomarcadores más amplios para maximizar el potencial de esta terapia.Dos a