Diseñan la inmunoterapia más mortal para el cáncer

Los investigadores explican en dos estudios publicados en «Science» que han introducido nuevas modificaciones en las células CAR-T mediante bioingeniería para tratar de hacerlas más potentes y seguras en su capacidad antitumoral. Estas variaciones permiten que su actividad aumente únicamente en la cercanía del tumor o que puedan regularse a demanda.

Entre el arsenal de tratamientos de inmunoterapia contra el cáncer, las terapias con receptores de antígenos quiméricos CAR-T involucran la manipulación mediante ingeniería genético ex vivo de las células T que destruyen el cáncer de un paciente para expresar CAR que reconocen moléculas específicas en la superficie de un tumor.

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A continuación, estas células se inyectan de nuevo en los pacientes para provocar una respuesta inmunitaria contra las células cancerosas.

Sin embargo, las terapias con células CAR T generalmente son muy eficaces en respuestas celulares a corto plazo (p. ej., destrucción de células tumorales) y es posible que no logren la erradicación sistémica del tumor a largo plazo.

Lo que ahora hay hecho estos grupos es proponer estrategias para permitir un mejor control sobre la inmunoterapia utilizando circuitos de genes sintéticos mediante los cuales las funciones de las células antitumorales pueden activarse a demanda, o solo cuando las células CAR T están en contacto directo con las células tumorales. «En lugar de estar limitados por la respuesta inmune 'natural' (usando leucocitos, anticuerpos y citocinas), estos estudios amplían el alcance de las respuestas inmunitarias provocadas por las células CAR T contra los tejidos enfermos », escriben Emmanuel Salazar-Cavazos y Grégoire Altan-Bonnet en un comentario en «Science».

El grupo de la Universidad de California-San Francisco (UCSF) de Greg Allen ha aprovechado los receptores Notch sintéticos recientemente desarrollados para diseñar células CAR-T mejoradas con un segundo receptor; de esta forma lograban un control preciso de la función de las células CAR-T a lo largo del tiempo.

«Dicho segundo receptor puede reconocer un antígeno tumoral y, posteriormente, hacer que la célula T libere una citocina -interleucina-2-, solo cuando las células CAR-T están en contacto directo con las células tumorales», explican en su trabajo.

Dicho enfoque, logró, en un modelo de ratón, que la terapia CART-T erradicara tumores de páncreas y melanoma.

El estudio firmado por Greg M. Allen es más concreto, al definir que con este sistema NOTCH es posible reconstituir circuitos de células T sintéticas para una respuesta antitumoral, señala a Science Media Center Manel Juan, jefe del Servicio de Inmunología en el Hospital Clínic de Barcelona. «La opción de uso es clara, pero aun queda por recorrer el trayecto más complejo, demostrar esta actividad en seres humanos. Los ensayos clínicos son al final los que permitirán saber si propuestas como estas son eficaces o no».

Por su parte, el equipo de Hui-Shan Li de la Universidad de Boston desarrolló un conjunto de herramientas de 11 factores de transcripción sintéticos programables que podrían activarse a demanda con la administración programada de inductores de moléculas pequeñas aprobados.

Con estas herramientas, los autores diseñaron células inmunitarias humanas que activan programas celulares específicos, como la proliferación y la actividad antitumoral, a demanda. Esto permite respuestas terapéuticas graduales y controladas en el tiempo, escriben en su artículo.

«Estos estudios permitirán ampliar la eficacia de las células CAR-T en tumores sólidos, hasta ahora poco sensibles a este tipo de terapias, así como mejorar el perfil de toxicidad de estos tratamientos», asegura a SMC Luis Álvarez-Vallina, jefe de la Unidad Mixta de Inmunoterapia del Cáncer H12O/CNIO.

Además, añade, «profundizan en un concepto de máximo interés en este campo, el denominado «ajuste dinámico», que pretende regular el estado de las células CAR-T (activo vs. reposo) para prevenir el «agotamiento celular» y potenciar las respuestas antitumorales».

«La combinación de los dos avances tecnológicos permitirá una capacidad sin precedentes para controlar con precisión el estado de las poblaciones de células terapéuticas no solo en el momento de la inyección -escriben Salazar-Cavazos y Altan-Bonnet-, sino también mientras se desarrolla la respuesta inmunitaria dentro del paciente».