Detienen el crecimiento de un tumor cerebral infantil de muy mal pronóstico

El nuevo estudio muestra un tratamiento con oligonucleótidos en antisentido que puede revertir el crecimiento de un cáncer cerebral pediátrico mortal en varios modelos de ratón. Aunque los oligonucleótidos antisentido se han probado en otros tipos de cáncer, los resultados del estudio son de los primeros en demostrar que estos tratamientos podrían resultar viables para los gliomas difusos de la línea media.

Estos tumores representan entre el 10 y el 15% de los tumores cerebrales infantiles, pero las tasas de supervivencia suelen ser muy bajas debido a su agresividad y rápido crecimiento. La mayoría de los gliomas difusos de la línea media aparecen en la profundidad del tronco encefálico, por lo que es imposible extirparlos mediante cirugía. Además, los tratamientos locales de quimioterapia son en gran medida ineficaces y provocan graves efectos secundarios, por lo que existe una necesidad desesperada de nuevas terapias.

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A diferencia de otros cánceres, la mayoría de los gliomas difusos de la línea media comparten una mutación puntual específica en el gen H3-3A, que normalmente codifica las proteínas histónicas H3.3. Aprovechando esta vulnerabilidad, Qian Zhang y sus colegas recurrieron a los oligonucleótidos antisentido, que son cadenas de ADN o ARN que pueden unirse a una serie de productos génicos y actuar sobre ellos.

Se sabe desde hace años que la mayoría de estos tumores expresan una mutación puntual en el gen de un tipo de histona, la H3.3, que hace que se activen muchos otros genes por debajo y que desencadena la formación del tumor. Hasta ahora, explica Pilar Sánchez Gómez, investigadora titular en el Instituto de Salud Carlos III, jefa de la Unidad de Neurooncología en la Unidad de Investigación en Enfermedades Crónicas (UFIEC-ISCIII), los investigadores habían diseñado estrategias para frenar las consecuencias de dicha mutación en el gen H3.3, algunas incluso se están probando en ensayos clínicos, pero de momento ninguna ha sido aprobada.

En este estudio, señala a Science Media Centre, los investigadores han intentado un abordaje más directo, utilizando oligonucleótidos específicos para 'romper' el gen mutante y que se inhiba su función tumorigénica, utilizando los denominados 'oligos antisense'. Es una estrategia hasta cierto punto similar a la que se ha utilizado para generar las vacunas frente a la covid-19 pero basándose en una secuencia de ADN en vez de ARN, lo que lo hace más estable y con unas modificaciones que mejoran su función y su capacidad de entrada en las células tumorales.

De hecho, los autores han utilizado este mismo tipo de moléculas para curar la atrofia muscular espinal, demostrando que pueden llegar al tejido cerebral. Estas moléculas ya han sido aprobadas para su uso en pacientes en Estados Unidos y han empezado a mostrar buenos resultados, no solo retrasando la enfermedad, sino curando algunos síntomas. Los investigadores diseñaron y analizaron varios oligonucleótidos antisentido en pequeños grupos de neuronas mutantes H3-3A de pacientes con gliomas difusos de la línea media. Finalmente, seleccionaron un candidato que reducía eficazmente los niveles de ARNm H3-3A y proteína H3.3 mutante en las neuronas.

Cuando se administró a dos modelos de ratón de gliomas difusos de la línea media, el oligonucleótido antisentido principal revirtió las alteraciones de las proteínas H3.3, fomentó la diferenciación de las células madre neurales en células maduras y ralentizó el crecimiento tumoral y prolongó la supervivencia. «Anticipamos que la máxima eficacia clínica requerirá probablemente una terapia combinada que incluya la administración [de oligonucleótidos antisentido] con, por ejemplo, radioterapia o inmunoterapia con células CAR-T», especulan Zhang et al. al hablar del potencial clínico de su tratamiento.

Los autores confían en que la investigación llegue a los estudios clínicos y, en ese caso, el potencial nuevo tratamiento se combinaría con otros como radioterapia o inmunoterapia con células CAR-T.

Para Sánchez Gómez, «se trata de un estudio que ofrece algo de esperanza para los pacientes con gliomas difusos de línea media y sus familias. Son tumores con muy mal pronóstico que ocurren en niños, adolescentes y adultos jóvenes. Dada su localización no suelen ser operables y además responden mal al tratamiento con radio o quimioterapia.