Descubren por qué muchos no fumadores con cáncer de pulmón responden peor a las terapias

El estudio, publicado en 'Nature Communications', muestra que las células de cáncer de pulmón con dos mutaciones genéticas particulares tienen más probabilidades de duplicar su genoma, lo que les ayuda a resistir el tratamiento y desarrollar resistencia al mismo.

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) representa el 85% de los casos de cáncer de pulmón, siendo el tipo más común entre los no fumadores.

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De hecho, el cáncer de pulmón en personas que «nunca han fumado» es la quinta causa más común de muerte por cáncer a nivel mundial. La mutación más común en el NSCLC está en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), presente en aproximadamente el 10-15% de los casos y más frecuente en no fumadores. Las tasas de supervivencia para NSCLC en estadio IV y con mutación de EGFR son bajas, con solo un tercio de los pacientes sobreviviendo hasta tres años.

Los inhibidores de EGFR, disponibles desde hace más de 15 años, han mostrado resultados mixtos. Mientras algunos pacientes responden bien, otros, especialmente aquellos con una mutación adicional en el gen p53, no muestran mejoría y tienen peores tasas de supervivencia.

Para entender esta disparidad, los investigadores reexaminaron los datos del ensayo del inhibidor de EGFR más reciente, Osimertinib. Descubrieron que, aunque los tumores con solo la mutación de EGFR se reducían, aquellos con ambas mutaciones presentaban una «respuesta mixta», con algunos tumores creciendo, indicando una rápida resistencia al tratamiento.

Estudios en modelos de ratón con mutaciones de EGFR y p53 mostraron que los tumores resistentes tenían una alta proporción de células con genomas duplicados, otorgándoles ventaja para resistir los fármacos. Experimentos adicionales en laboratorio confirmaron que las células con doble mutación y genoma duplicado desarrollaban resistencia en solo cinco semanas.

«Hemos demostrado que la combinación de mutaciones de EGFR y p53, al permitir la duplicación del genoma, está asociada con una peor supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón no relacionado con el tabaquismo. Esto aumenta el riesgo de desarrollar células resistentes a los medicamentos debido a la inestabilidad cromosómica», señala Charles Swanton del Instituto del Cáncer de la UCL y del Instituto Francis Crick.

Actualmente, los pacientes con NSCLC son evaluados para detectar mutaciones de EGFR y p53, pero no existe una prueba estándar para identificar la duplicación del genoma completo. Los investigadores ya están trabajando en el desarrollo de una prueba de diagnóstico para uso clínico.

«Una vez que podamos identificar a los pacientes con mutaciones de EGFR y p53 cuyos tumores presenten duplicación del genoma completo, podremos tratarlos de manera más selectiva», explica Crispin Hiley, del Instituto del Cáncer de la UCL y oncólogo clínico consultor de la UCLH.

Este descubrimiento abre la puerta a tratamientos más personalizados y efectivos para los pacientes con NSCLC, especialmente aquellos que nunca han fumado, mejorando potencialmente sus tasas de supervivencia y calidad de vida.