La causa por la que las mujeres tienen más alzhéimer que los hombres

Pero, ¿por qué sucede esto?

Se sabe que la apoliproteína Ԑ4 (APOE) es el principal factor de riesgo para el alzhéimer. Está presente en un 45% de los casos, aunque se desconoce cómo interviene en su desarrollo. Gracias a estudios como el proyecto ADAPTED, de Fundació ACE, se ha visto que el alelo APOE4 supone un mayor riesgo de desarrollo del Alzheimer en mujeres. Esto y sumado a cambios hormonales parece ser determinante.

Ahora, un estudio publicado en el «Science Advances» presenta una nueva pista. Científicos del Scripps Research y del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) (EE.UU.) han descubierto una pista sobre la causa molecular del alzhéimer que también podría explicar por qué las mujeres corren un mayor riesgo de contraer la enfermedad.

Los investigadores revelaron que una forma especialmente dañina y químicamente modificada de una proteína inmunitaria inflamatoria llamada complemento C3 estaba presente en niveles mucho más altos en los cerebros de las mujeres que habían fallecido con la enfermedad, en comparación con los hombres. También demostraron que el estrógeno -cuya producción disminuye durante la menopausia- protege normalmente contra la creación de esta forma de complemento C3.

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«Nuestros hallazgos sugieren que la modificación química de un componente del sistema del complemento contribuye al alzhéimer y podría explicar, al menos en parte, por qué la enfermedad afecta predominantemente a las mujeres», afirma Stuart Lipton, autor principal del estudio.

La enfermedad de alzhéimer es la forma más común de demencia que se produce con el envejecimiento. Siempre es mortal, normalmente en la década siguiente a su aparición, y no existe ningún tratamiento aprobado que pueda detener el proceso de la enfermedad, y mucho menos revertirlo. Las deficiencias de los tratamientos reflejan el hecho de que los científicos nunca han entendido del todo cómo se desarrolla el Alzheimer. Los científicos tampoco saben a ciencia cierta por qué las mujeres representan casi dos tercios de los casos.

En este estudio, los investigadores utilizaron métodos novedosos de detección de una reacción química que forma un tipo modificado de complemento C3, un proceso denominado S-nitrosilación de proteínas, para cuantificar las proteínas modificadas en 40 cerebros humanos postmortem. La mitad de los cerebros procedían de personas que habían fallecido de alzhéimer y la otra de personas que no habían fallecido, y cada grupo se dividió a partes iguales entre hombres y mujeres.

En estos cerebros, encontraron 1.449 proteínas diferentes que habían sido S-nitrosiladas. Entre las proteínas más frecuentemente modificadas de este modo había varias que ya se han relacionado con el alzhéimer, como el complemento C3. Sorprendentemente, los niveles de C3 S-nitrosilado (SNO-C3) eran más de seis veces superiores en los cerebros femeninos con alzhéimer que en los masculinos.

El sistema del complemento es una parte evolutivamente más antigua del sistema inmunitario humano. Está formado por una familia de proteínas, incluida la C3, que pueden activarse unas a otras para impulsar la inflamación en lo que se denomina 'cascada del complemento'.

Los científicos saben desde hace más de 30 años que los cerebros con alzhéimer tienen niveles más altos de proteínas del complemento y otros marcadores de inflamación, en comparación con los cerebros neurológicamente normales.

Investigaciones más recientes han demostrado concretamente que las proteínas del complemento pueden desencadenar que las células inmunitarias residentes en el cerebro, denominadas microglía, destruyan las sinapsis, los puntos de conexión a través de los cuales las neuronas se envían señales unas a otras.

Muchos investigadores sospechan ahora que este mecanismo de destrucción de sinapsis subyace, al menos en parte, al proceso de la enfermedad de alzhéimer, y se ha demostrado que la pérdida de sinapsis es un correlato significativo del deterioro cognitivo en los cerebros con alzhéimer.

¿Por qué es más frecuente la SNO-C3 en los cerebros femeninos con alzhéimer?

Desde hace tiempo se ha demostrado que la hormona femenina estrógeno puede tener efectos protectores sobre el cerebro en determinadas condiciones; por ello, plantearon la hipótesis de que el estrógeno protege específicamente el cerebro de las mujeres frente a la S-nitrosilación del C3, y que esta protección se pierde cuando los niveles de estrógeno descienden bruscamente con la menopausia.

Los experimentos con células cerebrales humanas cultivadas corroboraron esta hipótesis, revelando que la SNO-C3 aumenta a medida que descienden los niveles de estrógeno (β-estradiol), debido a la activación de una enzima que produce NO en las células cerebrales. Este aumento de SNO-C3 activa la destrucción microglial de las sinapsis.

«Por qué las mujeres son más propensas a padecer la enfermedad de Alzheimer ha sido un misterio durante mucho tiempo, pero creo que nuestros resultados representan una pieza importante del rompecabezas que explica mecánicamente la mayor vulnerabilidad de las mujeres a medida que envejecen», concluye Lipton.