La terapia triple que detiene el melanoma más mortal

Los investigadores de la Universidad de California Los Ángeles-UCLA (EE.UU.) han identificado una combinación de tres medicamentos que podría convertirse en una nueva terapia efectiva para personas con un tipo específico de melanoma avanzado con la mutación genética, BRAF V600E . Los tres medicamentos empleados son: dos inhibidores dirigidos que bloquean la mutación BRAF (dabrafenib y trametinib) y un medicamento inhibidor del punto de control inmunitario (pembrolizumab).

En los últimos 5-10 años el tratamiento del melanoma metastásico ha sufrido una de las mejeores más espectaculares de la historia de la medicina. Antes de los nuevos tratamientos, señala a ABC Salud el investigador Antoni Ribas, autor principal del artículo, profesor de medicina en la Escuela de Medicina David Geffen de la UCLA y director del Programa de Inmunología de Tumores del Centro Integral del Cáncer de la UCLA Jonsson, «solo 1 de cada 20 pacientes respondía a los tratamientos. Desafortunadamente, la mayoría de mis pacientes fallecía en pocos meses. Pero ahora, aproximadamente la mitad de mis pacientes responden y viven una vida normal con el desarrollo de la las terapias dianas que bloquean el oncogen BRAF, presente en 50% de los melanomas, y la inmunoterapia bloqueando los reguladores negativos del sistema inmune, que puede funcionar sin estar restringido por ningún oncogen. En estos dos estudios publicados combinamos estas dos formas de tratamiento intentando aumentar aún más los beneficios a pacientes».

En los ensayos clínicos, la combinación de estos tres fármacos no solo no presentó los efectos secundarios debilitantes que causa una combinación de un medicamento dirigido y un medicamento de inmunoterapia, sino que los pacientes con melanoma sobrevivieron más tiempo sin que el cáncer progresara o creciera cuando recibieron la combinación como tratamiento de inicio para su enfermedad.

«El uso de los tres medicamentos logró sensibilizar al propio sistema inmunológico del paciente para reforzar el poder de la inmunoterapia y bloquear el crecimiento de dos genes, BRAF y MEK, que hacen que las células cancerosas se reproduzcan y se vuelvan fuera de control», explica Ribas.

En el ensayo en la fase 2, los pacientes que recibieron la combinación de tres fármacos tuvieron una supervivencia libre de progresión de 16 meses, lo que significa que la enfermedad no empeoró ni progresó durante este periodo . Los que recibieron trametinib, dabrafenib y un placebo vivieron durante un promedio de 10,3 meses sin que la enfermedad progresara.

Alrededor de la mitad de las personas diagnosticadas con melanoma metastásico son portadoras de la mutación BRAF .

Estudios anteriores han encontrado que el uso de uno de los tres medicamentos por sí solo puede reducir dramáticamente los tumores en un pequeño porcentaje de personas con melanoma. Sin embargo, la mayoría de las personas que reciben tratamiento no obtiene ningún beneficio o termina experimentando una recaída. Las combinaciones de dos medicamentos también se han probado, pero con un éxito limitado.

«Los intentos previos de combinar un agente dirigido con un inhibidor del punto de control inmunitario como una terapia de combinación doble tuvieron efectos secundarios debilitantes para los pacientes, y era demasiado tóxico para continuar con las pruebas, por lo que volvimos a la pizarra», afirma Ribas. Y así, «descubrimos que, al usar dos inhibidores dirigidos , en lugar de solo uno, en combinación con un inhibidor de punto de control, podríamos tratar el cáncer de manera segura y efectiva».

En el ensayo de fase uno, los científicos probaron la combinación de tres fármacos para garantizar la seguridad en 15 personas con melanoma metastásico mutado por BRAF. En 11 de ellos, los tumores se redujeron y se mantuvieron estables y no volvieron a crecer durante un periodo de 12 a 27 meses.

Una de las participantes en ese ensayo es Joanna. En 2014 , Joanna tenía tumores del tamaño de una pelota de golf en todo su cuerpo y le diagnosticaron melanoma avanzado mutado con BRAF. Cuando comenzó el ensayo clínico, necesitaba una silla de ruedas para moverse, muy lejos de la vida activa a la que estaba acostumbrada.

«Estaba en muy mal estado: estaba postrada en cama y con analgésicos y no podía moverme. No era una forma de vivir. Obviamente estaba asustada, pero sorprendentemente optimista antes de comenzar el tratamiento», señala Joanna.

Pocos días después de que comenzara la terapia, los tumores de Joanna empezaron a desaparecer. «Realmente podía verlo –afirma-. Los tumores comenzaron a disolverse y se volvieron más pequeños casi de inmediato. Al cabo de un mes ya estaba caminando por mí misma y, tres meses más tarde, estaba en un avión rumbo a las Montañas Rocosas canadienses para unas vacaciones con uno de mis mejores amigos». Cinco años después, no hay rastro de la enfermedad.

«Este era un caso extremo- reconoce Ribas-, que honestamente pensaba que no tenía muchas opciones de beneficio si le dábamos de inhibidores del BRAF y MEK solos, o si le dábamos inmunoterapia». Cuando hay factores de mal pronóstico (paciente joven, con muchas metástasis y marcadores en sangre de que es un melanoma agresivo), explica, «las posibilidades de beneficio a largo plazo disminuyen mucho. Así que recomendé a la paciente que participara en el estudio fase 1 con la terapia triple. Cuando empezó tenia tantas metástasis en los huesos de las piernas que no podía caminar sin la ayuda de muletas primero, y después una silla de ruedas. Respondió, sigue respondiendo y ahora está sin requerir tratamiento para el melanoma y viviendo en una estación de esquí todo el año, ya que lo que más quería hacer es snowboarding ».

Después de que la primera fase del estudio demostrara que la combinación de medicamentos era segura, la siguiente fase incorporó a 120 personas en 22 centros de todo el mundo. La mitad de los pacientes recibió la combinación de tres medicamentos y la otra los dos medicamentos dirigidos y un placebo en lugar de la inmunoterapia.

A pesar de que el ensayo fue aleatorio, el grupo de tres fármacos tenía más pacientes con un pronóstico más precario que el brazo de placebo. En cualquier caso, a las personas en el grupo de tres medicamentos les fue mejor, con una supervivencia libre de progresión que duró un promedio de casi seis meses más que el promedio de las personas que recibieron placebo.

«Los resultados de la terapia triple son mucho más alentadores que las combinaciones de terapia doble con estos fármacos –subraya Ribas-. Con esta triple combinación, estamos haciendo dos cosas a la vez: usar los dos inhibidores para impedir que el cáncer se propague y estimular el sistema inmunológico . La respuesta inmune tiene así la capacidad de recordar quienes son los ‘invasores’ y ayuda protegernos frente a infecciones similares en el futuro, por lo que sumar una respuesta inmune frente cáncer permite respuestas más duraderas a la terapia».

No obstante, Ribas matiza que esta terapia triple solo puede ser útil para «el 50% de melanomas que crecen por la presencia del oncogen BRAF mutado (BRAF-V600E/K)». Y concluye : «hay que esperar a estos resultados para concluir si la terapia triple es realmente mejor, que es lo que sugieren los dos estudios que publicamos».