Una terapia genética fetal previene una enfermedad neurodegenerativa mortal

La enfermedad de Gaucher es un trastorno metabólico genético irreversible y heredado que se produce por un déficit de glucocerebrosidasa (GCase), una enzima que descompone los compuestos grasos llamados glucocerebrósidos (GBA). Debido a que el cuerpo no puede descomponer esta sustancia química, las células de Gaucher cargadas de grasa se acumulan en el bazo, el hígado, la médula ósea y el sistema nervioso, causando enfermedades óseas, anemia, fatiga, problemas oculares, convulsiones y daño cerebral . Además, estas mutaciones en el gen GBA, que codifica la enzima GCasa que es deficiente en la enfermedad de Gaucher, también son un factor de riesgo para la enfermedad de Parkinson.

«Aunque los síntomas de las formas más leves de la enfermedad se pueden tratar después del nacimiento, las más graves que causan neurodegeneración de inicio temprano e irreversible, son intratables y con frecuencia, mortales en los bebés. Es vital poder administrar la terapia lo más pronto posible. tratar el cerebro que tiene una capacidad limitada para regenerarse », explica el autor principal, Ahad Rahim.

Los científicos utilizaron un vector viral para administrar material genético a los cerebros de ratones fetales portadores de la enfermedad de Gaucher neuropática, causada por mutaciones en GBA. Los ratones que recibieron la terapia génica exhibieron menos degeneración cerebral y sobrevivieron más tiempo que los ratones no tratados.

«Encontramos que los ratones que recibieron una inyección de vector de virus adenoasociado (AAV)tenían una mayor capacidad de descomponer los productos químicos y volver a expresar el gen que codifica una enzima que es deficiente en la enfermedad de Gaucher», explica el investigador Simon Waddingdon. «Los ratones que recibieron la inyección en el útero, vivieron al menos 18 semanas después del nacimiento, en comparación con 15 días en los ratones no tratados y no tenían signos de neurodegeneración, eran fértiles y totalmente móviles. La intervención neonatal también rescató a los ratones, pero con menos eficacia».

Dado los resultados prometedores mostrados en ratones, el equipo de Singapur realizó la prueba en primates no humanos en las primeras etapas del embarazo, cuando se puede hacer un diagnóstico clínico de afecciones genéticas y cuando el sistema inmune responde mejor a la terapia génic a. La investigación implicó el uso de estos primates debido a su similitud con los seres humanos en el desarrollo del sistema nervioso central y otros órganos, lo que permite un modelo preciso para lograr la transferencia de genes fetales.

El equipo demostró que la administración de vectores virales al cerebro en desarrollo es factible utilizando un enfoque clínico establecido que dio como resultado la distribución del transgén al cerebro en desarrollo.

« Macacos y humanos comparten una línea de tiempo de desarrollo neurológico, inmunológico y fisiológico muy similar en el útero, lo que los convierte en modelos precisos para investigaciones preclínicas antes de que los ensayos clínicos puedan continuar . Hemos utilizado un método clínicamente relevante para administrar el gen GBA usando AAV vectores al cerebro», señalan los investigadores en un comunicado.

Los investigadores trabajan ahora con la compañía Apollo Therapeutics en el desarrollo de la terapia génica para la enfermedad de Gaucher.