Una terapia combinada para el cáncer de pulmón más mortal

El informe, publicado en «Science Translational Medicine» y realizado en el Instituto Francis Crick y el Instituto de Investigación del Cáncer, Londres (Gran Bretaña), ha analizado los inhibidores de G12C KRAS , una nueva familia de medicamentos que se dirige a una mutación específica en el gen KRAS que puede hacer que las células se multipliquen sin control y provoca un crecimiento acelerado de los cánceres.

Dichas mutaciones, explican los investigadores en su trabajo, se encuentran en el 14% de los adenocarcinomas de pulmón , la forma más común de cáncer de pulmón. Desgraciadamente, todavía no hay tratamientos efectivos para la mayoría de los pacientes, y más de ocho de cada diez morirán a los cinco años posteriores al diagnóstico.

Los medicamentos dirigidos a las mutaciones G12C KRAS muestran una actividad antitumoral prometedora y pocos efectos adversos en los ensayos clínicos de EE. UU., pero no está claro cuánto durará una respuesta antes de que el cáncer se vuelva resistente

Los inhibidores de la forma mutante G12C de KRAS suponen un gran avance en el tratamiento del 14% de pacientes con cáncer de pulmón, dice ABC SALUD la investigadora española Miriam Molina-Arcas, científica sénior de investigación de laboratorio de Francis Crick. «Los resultados de los primeros ensayos clínicos han sido muy esperanzadores; sin embargo, la experiencia con otros inhibidores similares, como los inhibidores de BRAF en melanoma, sugiere que los tumores se pueden volver resistentes al tratamiento. Nuestro estudio se ha adelantado a este problema y propone una terapia combinada que puede mejorar la respuesta a los inhibidores de G12C KRAS y a la vez prevenir la aparición de resistencia».

«Es probable que los tumores desarrollen resistencia a los nuevos medicamentos, por lo que debemos ir por delante», explica el autor principal, el profesor Julian Downward , quien dirigió la investigación. «Hemos encontrado una combinación de tres medicamentos capaz de reducir este tipo de tumores de pulmón en ratones y células cancerosas humanas».

De hecho, añade, «los tumores tratados con esta triple combinación se redujeron y se mantuvieron pequeños, mientras que los tratados con el inhibidor G12C KRAS solo tendieron a reducirse al principio, pero luego comenzaron a crecer nuevamente después, a las dos semanas. Nuestros resultados sugieren que valdría la pena probar esta combinación en ensayos en humanos en los próximos años, para prevenir o al menos retrasar la resistencia a los medicamentos».

Los otros compuestos en la combinación bloquean las vías mTOR e IGF1R, los cuales han sido probados previamente en pacientes con cáncer. Ya hay inhibidores de mTOR aprobados, como la rapamicina, mientras que los inhibidores de IGF1R todavía están en la etapa preclínica.

Para desarrollar esta combinación, el equipo utilizó células tumorales derivadas de paciente s con la mutación G12C KRAS. Editaron estas células para bloquear la actividad de 16.019 genes diferentes y las trataron con compuestos a los que se sabe que los cánceres mutantes de KRAS son susceptibles.

«Descubrimos que las líneas celulares sin el gen MTOR eran significativamente más vulnerables a los inhibidores de KRAS e IGF1R», explica la primera autora, Molina-Arcas. «Cuando bloqueamos las tres vías, las células cancerosas mutantes no pudieron sobrevivir . Esto lo convierte en una vía prometedora para los ensayos en humanos en los próximos años, aunque estamos todavía en una fase de investigación temprana. Los resultados prometedores en ratones y células pueden decirnos que vale la pena intentarlo, pero es imposible predecir cómo responderán los pacientes hasta que realmente lo intentemos».

Explica Molina-Arcas que el trabajo puede tener implicaciones a corto o medio plazo para los pacientes. Por ejemplo, adelanta a ABC Salud, «la compañía farmacéutica Amgen está finalizando los primeros ensayos de toxicidad de los inhibidores de G12C KRAS y ya se está discutiendo la posibilidad empezar ensayos clínicos con combinaciones. Nosotros proponemos utilizar inhibidores de mTOR y IGF1R. Los inhibidores de mTOR ya se utilizan en el tratamiento de varios tipos de cáncer y los inhibidores de IGF1R se han empleado en varios ensayos clínicos». Además, añade, el hecho de que la toxicidad los dos inhibidores juntos ya ha sido testada en ensayos clínicos, con resultados positivos, « acorta los plazos para llegar a pacientes ».

Sin embargo, matiza la investigadora, «aunque hay gran optimismo en la comunidad científica sobre el uso de los inhibidores de G12C KRAS para el tratamiento de cáncer de pulmón, estos inhibidores aún se encuentran en ensayos clínicos, por lo que se requiere tiempo para que estos fármacos lleguen a alcance de todos los pacientes».