Por qué el SARS-CoV-2 es tan mortal y diferente en los pulmones

El estudio ha visto que en los pacientes que fallecieron a causa de la infección, el Covid-19 desencadenó una carrera dañina en la que está implicada una inflamación descontrolada, la destrucción directa y deterioro de la regeneración de las células pulmonares y el intercambio de gases y cicatrización pulmonar acelerada .

Aunque el trabajo analizó los pulmones de pacientes que habían muerto a causa de la enfermedad, también proporciona pistas sólidas sobre por qué los supervivientes de Covid grave pueden experimentar complicaciones respiratorias a largo plazo debido a la cicatrización pulmonar.

El Covid-19 es una enfermedad devastadora, pero la imagen que se obtiene del pulmón con Covid-19 es el primer paso hacia la identificación de posibles dianas y terapias que interrumpen algunos de los circuitos viciosos de la enfermedad. «En concreto, apuntar a las células responsables de la fibrosis pulmonar desde el principio podría prevenir o mejorar las complicaciones a largo plazo en los supervivientes de Covid-19 grave », asegura Benjamin Izar, de la Universidad de Columbia y el Centro Integral de Cáncer Herbert Irving (EE.UU.), quien dirigió a un grupo de más de 40 investigadores.

El nuevo estudio es único porque examina directamente el tejido pulmonar (en lugar de esputo o lavados bronquiales) utilizando perfiles moleculares unicelulares que pueden identificar cada célula en una muestra de tejido y registrar la actividad de cada célula, lo que da como resultado un atlas de células en pulmones Covid.

«Un pulmón normal tendrá muchas de las células que encontramos en uno con Covid, pero en diferentes proporciones y estados de activación –explica Izar–. Para comprender en qué se diferencia el Covid-19 en comparación con los pulmones de control y otras formas de neumonías infecciosas, necesitábamos observar miles de células, una por una».

Así, este equipo examinó los pulmones de 19 personas que murieron de Covid-19 y se sometieron a una autopsia rápida (pocas horas después de la muerte), durante la cual se recolectaron pulmones y otros tejidos y se congelaron inmediatamente , y otros pulmones de pacientes sin Covid-19.

Además, también compararon sus hallazgos con los pulmones de pacientes con otras enfermedades respiratorias.

Los resultados mostraron que, en comparación con los pulmones normales, los de los pacientes con Covid estaban llenos de células inmunes llamadas macrófagos.

Por lo general, durante una infección, estas células mastican los patógenos pero también regulan la intensidad de la inflamación, lo que también ayuda en la defensa.

«En el Covid-19 hemos visto una expansión y activación descontrolada de macrófagos, incluidos macrófagos alveolares y derivados de monocitos –explica Izar–. Están completamente desequilibrados y permiten que la inflamación aumente sin control. Esto produce un círculo vicioso en el que entran más células inmunitarias que causan aún más inflamación, lo que finalmente daña el tejido pulmonar».

Estos macrófagos producen una citoquina inflamatoria en particular, IL-1beta, a un ritmo elevado.

«A diferencia de otras citocinas como IL-6 , que parece ser universalmente prevalente en varias neumonías, la producción de IL-1beta en macrófagos es más pronunciada en Covid-19 en comparación con otras infecciones pulmonares virales o bacterianas», señala Izar. «Eso es importante porque existen fármacos que reducen los efectos de la IL-1beta ».

Algunos de estos medicamentos ya se están probando en ensayos clínicos de pacientes con coronavirus.

En una infección típica, un virus daña las células pulmonares, el sistema inmunológico elimina el patógeno y los desechos, y el pulmón se regenera.

Pero en el Covid, el nuevo estudio encontró que el virus SARS-CoV-2 no solo destruye las células epiteliales alveolares importantes para el intercambio de gases, sino que la inflamación resultante también afecta la capacidad de las células restantes para regenerar el pulmón dañado. Aunque el pulmón todavía contiene células que pueden hacer las reparaciones, la inflamación atrapa permanentemente a estas células en un estado celular intermedio y las deja incapaces de completar los últimos pasos de diferenciación necesarios para el reemplazo del epitelio pulmonar maduro.

«Entre otros, IL-1b parece ser la culpable de inducir y mantener este estado celular intermedio, vinculando así la inflamación y la regeneración pulmonar deteriorada en Covid-19. Esto sugiere que, además de reducir la inflamación, dirigirse a IL-1beta puede ayudar a quitar los frenos a las células necesarias para la reparación de los pulmones», asegura Izar.

Los investigadores también encontraron una gran cantidad de células fibroblásticas específicas, llamadas fibroblastos patológicos, que crean cicatrices rápidas en los pulmones Covid-19.

Cuando las células de fibroblastos llenan el pulmón con tejido cicatricial, un proceso llamado fibrosis, el pulmón tiene menos espacio para las células involucradas en el intercambio de gases y se daña permanentemente.

Dada la importancia de los fibroblastos patológicos en la enfermedad, el equipo de Izar analizó las células para descubrir posibles objetivos farmacológicos. Un algoritmo llamado VIPER identificó varias moléculas en las células que desempeñan un papel importante y podrían ser el objetivo de los medicamentos existentes.

«Este análisis predijo que la inhibición de la señalización STAT podría aliviar algunos de los efectos deletéreos causados por los fibroblastos patológicos», indica Izar.

«Nuestra esperanza es que, al compartir este análisis y un recurso de datos masivo, otros investigadores y compañías farmacéuticas puedan comenzar a probar y expandir estas ideas y encontrar tratamientos no solo para tratar a pacientes críticamente enfermos, sino también para reducir las complicaciones en las personas que sobreviven a un Covid grave».