La revolución científica de 2020: la tecnología de ARN

«La pandemia del Covid-19 ha sido el detonante. Ha unido a dos biotecnológicas totalmente preparadas para hacer vacunas de ARN», señala Ignacio Melero, investigador del la Clínica Universitaria de Navarra y del Centro de Investigación de la Universidad de Navarra (CIMA).

En todos los desarrollos tecnológicos en biomedicina hay un concepto de oportunidad, apunta Jorge Carrillo , investigador de IrsiCaixa . «Desarrollar una vacuna es bastante costosa (la fase 3 debe incluir a 40.000 personas , por ejemplo); pero ante una pandemia se acelera todo este proceso. Es tema de oportunidad y necesidad».

Lo positivo es que, de alguna manera, «la semilla de la necesidad de desarrollar una vacuna que genera anticuerpos neutralizantes cayó sobre terreno fértil -reconoce Melero-. Ya se sabía cómo hacerlo. Y de la necesidad de producir vacunas surgió esta nueva tecnología».

Las vacunas de ARN se basan en una forma diferente de imitar la infección, explica el investigador de IrsiCaixa . «Nos permite saltarnos muchos pasos que eran necesarios con la vacunas tradicionales: directamente producimos el ARN que va a codificar para la proteína determinada, inyectamos el ARN dentro de la células y es la propia célula la que produce la proteína que nos interesa», aclara.

Así, al no es necesario todo el proceso de producción y purificación de proteínas, siempre será más rápido, pero al mismo tiempo es «igual de eficaz que los sistemas tradicionales, muy seguro, porque no se puede producir integración en material genético, y se puede desarrollar in vitro sin necesidad de organismos vivos».

Además, la tecnología de ARN es también muy prometedora para prevenir y tratar una amplia gama de enfermedades.

«La tecnología del ARN abre un abanico espectacular de posibilidades», reconoce la investigadora del CIB-CSIC Mercedes J. Sarmiento, del Centro de Investigaciones Biológicas del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CIB-CSIC).

Podría aplicarse a muchas enfermedades y ya hay farmacéuticas, no solo BioNtech y Moderna , realizando importantes inversiones para su uso en enfermedades como el cáncer, patologías autoinmunes, infecciosas o enfermedades raras .

«Dado que es fácil producir este tipo de moléculas y que se ha descubierto como hacerlas más estables para su administración como agente terapéutico o profiláctico se abre un escenario de opciones impresionante , no solo como vacunas sino también como agentes terapéuticos», apunta Sarmiento.

Melero considera que «los pilares del desarrollo de esta tecnología van a ser la vacunación en cáncer y las vacunas para enfermedades infecciosas que están huérfanas (malaria, VIH, etc.), aunque hay que ir con cautela».

Y añade: «En cáncer sí sabemos que funciona».

Así, en el campo de la inmunoterapia contra el cáncer, las vacunas aprovechan la expresión de marcadores específicos por parte de las células cancerosas para dirigir la respuesta inmune y atacar el tumor.

De hecho, vacunas de ARN contra el cáncer de próstata , el melanoma y el cáncer de pulmón se encuentran actualmente en ensayos clínicos.

Explica el experto del CIMA que debido a la versatilidad de las vacunas de ARN, podrían adaptarse al repertorio de antígenos de cada tumor del paciente. Las células tumorales son muy diferentes entre pacientes y esta variabilidad es un problema continuo para el tratamiento del cáncer.

Estamos, dice, «ante una plataforma nueva que no sabemos a dónde va a llegar pero que es muy prometedora ».

Y agrega: «las vacunas de ARN podrían desempeñar un papel importante en este creciente campo de la medicina personalizada ».

También se están desarrollando vacunas de ARN para prevenir enfermedades infecciosas, como la rabia, gripe, malaria, VIH, etc.

Ya hay una vacuna contra la rabia en ensayos clínicos y se están ensayando prototipos para la gripe, el VIH o la tuberculosis. Y lo último ha sido el anuncio de BioNTech de iniciar los ensayos clínicos antes de finales de 2022 con el objetivo de erradicar la malaria.

Carrillo considera que la nueva tecnología va a cambiar las vacunas del futuro para los nuevos patógenos emergentes y para otros para los que no hay vacunas, como la malaria, VIH, dengue, Zika... «Hacen faltan vacunas -destaca- y aquí la tecnología de ARN es posible que acelere su desarrollo ».

En este sentido, Melero reconoce que es cierto que hay un nicho en enfermedades infecciosas donde los «anticuerpos neutralizantes no funcionan, como la malaria o el VIH», aunque apunta que «es difícil saber si los candidatos llegarán a alguna parte».

Por ejemplo, en el VIH, explica el experto del IrsiCaixa , existe una diversidad genética muy elevada. El problema con el VIH, apunta la investigadora del CSIC, es que muta muchísimo. «Mucho más que el SARS-CoV-2 lo que hace preciso identificar zonas que no cambien para poder empezar a hacer una vacuna». Además, añade, hay otra dificultad que es que el virus «se hace latente en el organismo».

En el caso de la malaria , Sarmiento no duda de que la nueva tecnología pueda suponer un «impulso para lograr la vacuna». Pero advierte que todavía hay algunos inconvenientes como «cultivar el parásito de la malaria en el laboratorio para tener información válida para hacer vacunas». La malaria, explica, es un parásito más complejo y «no sabemos que partes del parásito se puede usar para la vacuna»

¿Y para la gripe ? Melero indica que «potencialmente sí, sobre todo si se centran en proteínas del virus de la gripe que estén conservadas en la mayoría de las variantes del virus. El problema es que habría que modificar las vacunas cada temporada [como ocurre actualmente] y eso requiere muchos pasos previos de seguridad y eficacia».

De momento, los resultados publicados han mostrado una protección prometedora en ratones.

Las enfermedades raras también se podrían beneficiar de esta nueva tecnología. Afectan a millones de personas en todo el mundo pero no son el foco de la mayoría de las farmacéuticas, asegura la investigadora del CBM-CSIC .

Aclara que no se trataría de una terapia curativa, debido a que no hay una modificación genética, sino de «ayudar al propio organismo a tratar la enfermedad. La mayoría de estas enfermedades no tiene tratamiento», recuerda.

Lo cierto es que campo de las vacunas de ARN es todavía incipiente . Su producción flexible y rápida, y la posibilidad de que podrían ser eficaces contra una amplia gama de enfermedades infecciosas y cánceres, la convierte en una tecnología prometedora que vale la pena vigilar.

Aunque se deberían resolver algunas dudas. Por ejemplo, señala Melero, «hay que investigar y trabajar en extender la duración de la expresión y todavía es difícil saber cuánto ARN se va a expresar porque a veces es excesivo».

Otro aspecto a resolver está relacionado con una de sus fortalezas, apunta Marjorie Pion , del Hospital Gregorio Marañón de Madrid . «Al no modificar el ADN de la persona, su uso en una enfermedad crónica o genética, queda en entredicho. Se limitaría más a enfermedades agudas que necesitan un tratamiento puntual»

En cualquier caso, concluye Sarmiento, «estamos en el principio de esta tecnología».

Vacunas tolerogénicas

Una de las áreas más prometedoras de esta nueva tecnología es, para Jorge Carrillo , investigador de IrsiCaixa, su uso en enfermedades autoinmunes, como la diabetes tipo 1, la artritis reumatoide o la esclerosis múltiple.

Se trata de las vacunas tolerogénicas, que se basan en generar tolerancia específica contra aquellos autoantígenos que son los que causan la inmunidad.

Ya hay estudios que demuestran que con una vacuna de ARN modificada se puede provocar una « respuesta más ‘tolerizante ’ que evita la autoinmunidad», en lugar de generar una respuesta inmunitaria que, al hacer frente a un patógeno, «causa la patología».

En todas estas enfermedades se están investigando las vacunas tolerogénicas , que reeducarían el sistema inmunológico. Así, explica, «dejaría de reconocer las células como extrañas y evitaría la respuesta inmune que causa la enfermedad».

A su juicio, este es un campo con una potencialidad enorme debido al gran número de personas con enfermedades autoinmunes. «Puede ser una revolución».

Terapia génica

Otra de las líneas de desarrollo futuras de esta tecnología es su uso en terapia génica, afirma Cristian Smerdou , del CIMA.

En una enfermedad genética, explica, «la idea es que el ARN se exprese durante mucho tiempo, toda la vida. Esto es más difícil porque el ARN es inestable y habría que modificarlo para hacerlo más estable», puntualiza Smerdou , quien recuerda que «esta tecnología no modifica el genoma».

Por ejemplo, «en una enfermedad del hígado, como la acisodis metilmalónica , se trata de introducir ARN que produce el gen correcto en las células del hígado para que fabrique la enzima deficiente». El problema es que hay administrarlo cada 2 o 3 semanas para mantener el «nivel de expresión del gen terapéutico».

En este punto incide Ignacio Melero : «el problema del ARN es que su expresión es transitoria, aunque es cierto hay enfermedades en las que restaurar la expresión de una proteína puede ser importante. Por ejemplo, en el CIMA se trabaja en la porfiria aguda intermitente , una enfermedad rara. Hay datos prometedores en animales».

Smerdou concluye que «sería una terapia génica crónica y la ventaja que tiene es que, si hay toxicidad, se interrumpe el tratamiento» y estaría más dirigida niños con estas enfermedades, donde las terapias génicas actuales no funcionan especialmente bien.