La pérdida del gen p53 impulsa la reprogramación neuronal en cáncer de cabeza y cuello

El hecho de descifrar el mecanismo que inicia la invasión neuronal de los tumores, un marcador conocido de mal pronóstico para los pacientes, es muy importante porque d esvela posibles vías para bloquear el proceso , incluido el uso de medicamentos comúnmente utilizados para tratar la presión arterial y las arritmias .

«Muchos estudios muestran que los pacientes que tienen muchos nervios en el tumor están peor : las tasas de recurrencia son más altas, la supervivencia es más corta», explica el investigador del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas (EE.UU.) y autor principal del estudio, Moran Amit. «Las terminaciones nerviosas que se encuentran en los tumores extirpados quirúrgicamente no se pueden caracterizar o rastrear fácilmente hasta su origen».

«Cuando los cirujanos extirpan los cánceres de cabeza y cuello y encuentran un alto grado de invasión nerviosa, la radiación posquirúrgica a veces es efectiva», señala Jeffrey Myers. «Pero realmente no hemos entendido si el tumor estaba creciendo hacia los nervios o el nervio creciendo hacia el tumor y qué proceso impulsó esas interacciones».

El equipo descubrió que las neuronas que invaden el tumor son nervios adrenérgicos , que están involucrados en la respuesta al estrés. Los neurotransmisores de estos nervios, la adrenalina (epinefrina) y la noradrenalina (norepinefrina), son susceptibles a los medicamentos conocidos como bloqueadores alfa y beta, utilizados durante mucho tiempo para tratar la hipertensión y las arritmias.

En el estudio, los ratones con cáncer oral tratados con uno de estos fármacos, carvedilol, tuvieron un crecimiento tumoral y una proliferación de células cancerosas mucho menor.

«Solíamos pensar que los nervios están creciendo al azar en el tumor; ahora sabemos que no es así», señala Amit.

El gen p53, o mejor dicho su ausencia o daño, está relacionado con muchos cánceres.

El daño al gen p53 es una característica principal de los cánceres de cabeza y cuello. Lo que ahora ha visto este equipo es una elevada densidad de neuronas en modelos de ratones con deficiencia de p53 y tumores de xenoinjerto humano de carcinoma de células escamosas de la cavidad oral (OCSCC), así como un mayor crecimiento neural en grupos de nervios expuestos a este tipo de carcinoma deficiente en p53.

Los investigadores también descubrieron que el cáncer oral se comunica con los nervios mediante el lanzamiento de vesículas extracelulares , bolas de membrana que transportan diversas moléculas, repletas de microARN para conectarse con los nervios. La carga de miARN varió según el estado de p53 de los tumores.

«Cuando p53 está intacto, hay tipos específicos de microARN que mantienen a las neuronas en un estado inactivo –explica Amit-. Una vez que pierde p53 , la población de micro ARN dentro de los exosomas cambia y, posteriormente, se obtienen señales positivas para inducir el crecimiento nervioso».

Los investigadores identificaron nervios adrenérgicos que se extendían hacia los tumores y sospecharon que eran extensiones de nervios preexistentes. Sin embargo, cuando cortan los nervios adrenérgicos antes de inducir tumores en ratones, aún aparecen nervios adrenérgicos en el tumor y los tumores aún crecen.

Para confirmar este hallazgo, cortaron los nervios sensoriales antes de inducir tumores deficientes en p53 en ratones. Sin los objetivos nerviosos sensoriales para las vesículas, el tumor se contrajo.

Para validar el impacto de sus hallazgos en personas con este tipo de cáncer, los investigadores analizaron la presencia de nervios adrenérgicos en los tumores de 70 pacientes . La densidad del nervio adrenérgico en los tumores se asoció con una menor supervivencia libre de recurrencia y supervivencia general.

Los investigadores creen que el documento abre una nueva área para los investigadores del cáncer. « Las neuronas controlan todo lo que hacemos en la vida cotidiana afirma Amit-. Controlan nuestras funciones corporales voluntarias e involuntarias , por lo que es intuitivo que están involucradas en el cáncer».