«No es lo mismo comer ensalada de primero que de postre»

¿Cuáles han sido los resultados presentados en el congreso ESMO?

En este estudio multicéntrico en fase II muestran que la lurbinectedina es un compuesto muy activo y bien tolerado en pacientes con cáncer de mama metastático BRCA 1/2 que habían recibido previamente, como máximo, tres tratamientos con quimioterapia para la enfermedad metastásica. La investigación presentada en ESMO tenía como objetivo principal analizar la actividad antitumoral de lurbinectedina en esta población de pacientes en términos de tasa de respuesta global. En total, se trataron 54 pacientes y se confirmó una reducción significativa del tamaño del tumor en 22 de ellas, por lo que se cumplió el objetivo inicial del estudio que requería que, al menos, 17 pacientes mostraran dicha respuesta. Es importante destacar que la tasa de respuesta global en el subgrupo de pacientes con mutación del gen BRCA 2 fue del 61 %, mientras que en aquellas con BRCA 1 alcanzó el 26 %. Sin embargo, no sabemos por qué ocurre esto y debemos investigarlo.

¿Qué opciones de tratamiento tienen estas pacientes?

Aproximadamente un 5-10 % de los cánceres de mama están asociados con una mutación hereditaria del gen BRCA (BRCA 1 o BRCA 2). Sabemos que estos cánceres comparten una alteración genética que les confiere una susceptibilidad funcional mayoritariamente relacionada con la capacidad de reparar las roturas de cadena doble a través del sistema de recombinación homóloga. Y ello les hace ser más sensibles a fármacos que dañan directamente el ADN, como son los platinos o las antraciclinas. Pero además, la información que se está obteniendo ha permitido diseñar fármacos que se pueden dirigir específicamente a esta susceptibilidad funcional, como son los inhibidores de Parp y la lurbinectedina. Sin embargo, actualmente no hay fármacos dirigidos específicamente a pacientes con cáncer de mama con mutaciones BRA1 y BRCA2. Y se tratan en función de su estado hormonal o de Her2.

Y a las pacientes que no responden a los tratamientos, ¿qué alternativas existen?

Nosotros hemos presentado otros dos trabajos en ESMO. Los ha presentado la doctora Cristina Cruz, que trabaja en el Laboratorio de Terapias Experimentales de Violeta Serra, En ellos se trataba de conocer la actividad de lurbinectedina en tumores resistentes a los inhibidores de Parp pero también diseñar una secuencia óptima de tratamientos dirigidos para este subgrupo de pacientes conociendo sus mecanismo de acción y los de resistencia, e intentando evitar que sus mecanismos de resistencia cruzada puedan impedir la acción secuencia y el rescate. No es lo mismo comer ensalada de primero que de postre, no se metaboliza igual. Lo mismo ocurre cuando se administran los fármacos.

¿Cuál es la línea de investigación actual en este sentido?

Gracias a nuestros estudios en tumores implantados en modelos murinos hemos visto que el 75% de los cánceres resistentes a inhibidores de Parp mantienen sensibilidad a la lurbinectedina. Además, vimos que a los cánceres que se hacen resistentes a la lurbinectedina, por una serie de mecanismos, sí son sensibles a platino. Es decir, tenemos una hipótesis que sugiere que estos mecanismos de resistencia que pueden ir apareciendo a terapias dirigidas, si se sigue una determinada secuencia de fármacos evitaríamos las resistencias cruzadas y evitaría que no se pueda rescatar a las pacientes. Los datos obtenidos en el laboratorio permitiría establecer la secuencia más optima para cada una de estas pacientes . Y una de las posibles secuencias que estamos viendo sería la de inhibidores de Parp, lurbinectedina y seguida de platino. Lo ideal sería solo dar un fármaco, pero sabemos que la enfermedad metastásica es compleja y diversa, y bajo el estrés terapéutico se produce selecciones clonales. La idea sería un poco poder preveer la pauta más correcta para cada paciente.

Estamos en un momento en el que se cuestiona si habrá recursos para pagar los tratamientos oncológicos, ¿cómo se justifica la aprobación de medicamentos que son igual de eficientes a los existentes?

Lo que pasa en el contexto de la enfermedad metastásica, una enfermedad que no es curable, es que no se puede compararar con el fármaco más eficaz ya registrado, sino añadir uno más a los que sabes que funcionan para poder finalmente diseñar la seciencia más óptima. Y aquí hay que ver desde qué perspectiva analizar este aspecto, porque no es lo mismo aportar un fármaco a una patología para la que hay muchos y efectivos, que añadir uno nuevo para otra en la que no hay posibilidad de curación. Es como cuando nos planteamos cuál debe ser el objetivo, ¿supervivencia global o libre de progresión? Este es un debate. Depende realmente de qué tumor y en qué contexto está la enfermedad. Por eso es importante encontrar la secuencia óptima. No son situaciones de blanco o negro ; hay que debatirlas, y nos hacen falta instrumentos y mentalidad de coste efectividad.