Necroptosis, el programa de suicidio para las células resistentes de la leucemia aguda

Los tratamientos actuales tienen un importante éxito en esta neoplasia. Se calcula que cuatro de cada cinco pacientes con leucemia pueden ser tratados con éxito con la quimioterapia agresiva. Sin embargo, este registro positivo en oncología pediátrica está empañado por el hecho de que las células cancerosas desarrollan resistencias a los fármacos en cerca del 20% de los casos. A medida que sus posibilidades de recuperación son escasas, la medicina busca con urgencia urgentemente nuevas opciones de tratamiento para estos pacientes.

Los fármacos quimioterapéuticos provocan un programa de ‘suicidio’ molecular -apoptosis- en las células cancerosas. Todas las células de nuestro cuerpo poseen dicho mecanismo, que se activa tan pronto como una célula está gravemente dañada. Cada día, millones de células mueren de forma natural a partir de procesos apoptóticos, algo que resulta crucial para que nuestro cuerpo funcione normalmente. Sin embargo, las células cancerosas tienen muchas maneras y medios para alterar el equilibrio entre la supervivencia y la muerte . A pesar de la quimioterapia agresiva, se las arreglan para suprimir la apoptosis, lo que las hace resistentes a los fármacos. Pero parece que por fin los investigadores dirigidos por Jean-Pierre Bourquin y Beat Bornhauser han encontrado la forma de eliminar estas células resistentes.

«Nuestra investigación revela que un programa de muerte celular alternativo, necroptosis, que se puede activar en las células humanas con este tipo de leucemia. Esto permite a las células leucémicas que casi no responden a los fármacos quimioterapéuticos existentes puedan ser exterminadas»," explica Bornhauser.

Los investigadores también han desvelado que la RIP1 enzima quinasa es el principal responsable de la regulación de la necroptosis. Controla los puntos de conmutación moleculares que gobiernan si la célula vive o muere . Así, han podido encontrar varias sustancias conocidas como 'miméticos' SMAC, que activan RIP1 por la supresión de la inhibición de la enzima.

Con el fin de probar la eficacia de estos miméticos SMAC, el grupo utilizó un modelo de ratón humanizado desarrollado en el Hospital Infantil de Zurich, que permite estudiar las células de leucemia humana qen un organismo vivo. Esto demostró que las células leucémicas en un tercio de todas las muestras de los pacientes probados respondían a los miméticos SMAC y, como consecuencia, se eliminaban.

Y para determinar cómo funcionaba este efecto anticancerígeno, Scott McComb y Julia Aguadé-Gorgorió, los primeros autores del estudio, utilizaron el método de CRISPR-Cas9 o ' tijeras de genes ', por primera vez en primaria células de leucemia humana. Así descubrieron que tanto la apoptosis como la necroptosis, que se desencadena por miméticos SMAC, dependen específicamente de la RIP1 quinasa. Ninguno de los medicamentos de quimioterapia establecidos activa este mecanismo de muerte celular RIP1-dependiente.

Los resultados que vieron eran concluyentes: por ejemplo, si los genes responsables de la apoptosis eran desactivados a través de la edición del genoma, las células leucémicas morían debido a necroptosis después de la administración de los miméticos SMAC y, si los genes necroptóticos ya no estaban funcionando correctamente, la apoptosis condujo a la muerte celular. Solo la desactivación simultánea de genes de apoptosis y necroptoticos causaba una resistencia completa de las células cancerosas a los miméticos de SMAC.

Por lo tanto, los investigadores creen que la activación simultánea de la apoptosis y la necroptosis en las células cancerosas es responsable del fuerte efecto antileucémio. «Sabemos que los miméticos SMAC tienen un gran potencial para eliminar las células de leucemia en pacientes que no son sensibles a los fármacos quimioterapéuticos establecidos, pero ¡cuidado!, son un arma de doble filo: matan a las células que bloquean la apoptosis a través de la necroptosis», concluye Bornhauser.

Los investigadores ahora están buscando biomarcadores adecuados para identificar a los pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento con miméticos SMAC en ensayos clínicos. El estudio se ha publicado en « Science Translational Medicine ».