¿Qué mutaciones genéticas son realmente importantes para el desarrollo del cáncer?

En los últimos años, uno de los principales avances de la comunidad científica ha sido la secuenciación del genoma de distintos tumores humanos. ¿Qué supone esto? Conocer las instrucciones gen éticas que posee una célula tumoral para desarrollarse.

Los estudios recientes de secuenciación de genomas han revelado que el cáncer se compone de miles de alteraciones genéticas (denominadas mutaciones) en una gran cantidad de genes.

Sin embargo, para poder abordar cuestiones tan relevantes como, por ejemplo, el diseño de fármacos antitumorales, no basta con describir esas alteraciones. Hay que conocer qué mutaciones son realmente importantes para el desarrollo del cáncer y, al mismo tiempo, saber qué efectos causan. Este es uno de los retos actuales de la biomedicina.

En concreto, VAV1 es uno de los genes que se encuentra mutado en diferentes tipos de tumores . Principalmente, en un tumor originado en células de la sangre que se conoce como linfoma periférico de células T.

Las células T (denominadas también linfocitos T) son células de nuestro sistema inmune que reconocen y destruyen otras células potencialmente “peligrosas” para nuestro organismo. Por ejemplo, células cancerosas o células infectadas por diversos tipos de virus, como por ejemplo el que causa Covid-19. Sin embargo, el problema surge cuando los propios linfocitos T sufren mutaciones que los hacen proliferar de forma descontrolada y promover la formación de linfomas.

Un grupo de investigación del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca lleva años estudiando el papel de las proteínas VAV en cáncer. Se trata de una familia de proteínas que hoy sabemos que desempeñan funciones relevantes en la formación de muchos tipos de tumores, como el cáncer de piel o de pulmón.

Estas evidencias experimentales nos alertaron de la importancia que podrían tener las alteraciones descritas para el gen VAV1 en el desarrollo de los linfomas periféricos de células T. Teniendo un mejor conocimiento del papel que desempeñan estas mutaciones en la biología del cáncer, podríamos establecer estrategias terapéuticas más eficaces .

Si la activación de VAV1 es la adecuada, los linfocitos T funcionan de forma normal. Este es el escenario ideal. Sin embargo, si esa activación es errónea, las células empiezan a crecer y dividirse de forma descontrolada. Así ocurre en el caso de los linfomas periféricos de células T .

Tal y como se describe en el trabajo publicado por este grupo de investigación en la revista científica EMBO Journal, la mayoría de las mutaciones encontradas en pacientes conllevan la activación descontrolada de la proteína VAV1 en las células cancerosas. De esta forma, sabemos que son relevantes para el desarrollo de los tumores.

Además, nuestros datos revelaron que no todas las mutaciones tienen el mismo efecto sobre VAV1. Al contrario, hemos clasificado estas mutaciones en varios subtipos dependiendo del grado de impacto que tenían sobre la proteína. Esto nos podría indicar que cada uno de estos subtipos puede estar asociado a diferentes características patológicas y clínicas en los pacientes.

También hemos demostrado que las mutaciones más frecuentes de VAV1 actúan como “conductores” oncogénicos plenamente autónomos. Es decir, son capaces de inducir tumores sin necesidad de aparecer con otras alteraciones genéticas. Esta observación subraya aún más el hecho de que la presencia de estas mutaciones en los tumores no es trivial. Ellas son las responsables principales del origen de los mismos.

Los linfomas periféricos de células T se caracterizan por su agresividad, falta de opciones terapéuticas y una alta mortalidad que no ha mejorado significativamente en los últimos años. Estos tumores constituyen, por tanto, un importante reto a nivel clínico.

Por ello, el uso de ratones actualmente como modelos preclínicos de investigación ha supuesto un enorme salto de calidad en los avances en oncología. El trabajo mencionado anteriormente ha desarrollado un modelo animal que permite generar linfomas en ratones tras la expresión de mutantes de VAV1 en linfocitos T sanos.

Con el uso de técnicas genómicas y bioinformáticas, se ha observado que dicho modelo animal genera linfomas de células T que son muy similares a los que se encuentran en pacientes. Estos linfomas reproducen la gran mayoría de las características clínicas, patológicas y moleculares de los linfomas de pacientes.

También permitió descubrir los puntos débiles o talones de Aquiles de estos linfomas . Estos podrían ser utilizados para encontrar diferentes formas de atacar y destruir estos tumores. Por ejemplo, estas estrategias terapéuticas podrían estar dirigidas a inhibir rutas de activación implicadas en proliferación o interferir en el metabolismo de las células tumorales.

Finalmente, estos modelos animales supondrán también una vía excepcional, a partir de ahora, para probar la efectividad de fármacos de forma preclínica. Esto es especialmente relevante en este tipo de tumores, dada la dificultad que ha existido hasta ahora para clasificarlos, estudiarlos y tratarlos de forma eficaz.

Este es ahora el reto más importante al cual nos enfrentamos. Estas nuevas aportaciones abren un camino a seguir para el desarrollo de fármacos. Sin tener esta información, no se podrá abordar la implantación de una medicina personalizada a nivel hospitalario de forma rutinaria.

No se trata de un camino sencillo y llevará más tiempo incluso del que deseamos, pero supone una hoja de ruta interesante para conseguir bloquear el desarrollo de este tipo de tumores, entre otros cánceres.

Javier Robles Valero. Investigador Senior en el Centro de Investigación del Cáncer - Profesor de Bioquímica, Universidad de Salamanca.

Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation .