Las metástasis óseas del cáncer de próstata frustran la eficacia de la inmunoterapia

Los descubrimientos del equipo dirigido por Padmanee Sharma, profesora de Oncología e Inmunología Médica Genitourinaria en el MD Anderson, explican por qué la inmunoterapia no ha tenido éxito en gran medida contra las metástasis óseas del cáncer de próstata y apuntan a una posible combinación que podría revertir la resistencia.

Sus hallazgos también destacan la necesidad de ver el cáncer metastásico bajo una luz diferente. «Tendemos a pensar que la enfermedad en etapa 4 es uniforme , pero no es todo lo mismo --señala Sharma--. Debemos tener más cuidado con el microambiente inmunitario en diferentes áreas de metástasis para tener en cuenta las diferentes respuestas inmunitarias en esos microambientes cuando desarrollamos tratamientos».

El equipo descubrió que la destrucción ósea causada por los tumores conduce a la producción masiva del factor de crecimiento transformativo beta (TGF-beta), una proteína que hace que las células T auxiliares se polaricen en células Th17 CD4 en lugar de las células efectoras Th1 CD4 necesarias para desencadenar un respuesta inmune antitumoral.

La combinación del tratamiento anti-TGF-beta con un inhibidor del punto de control CTLA-4 en células T sofocó el crecimiento de metástasis óseas en un modelo de ratón. "Estamos trabajando para desarrollar un ensayo clínico combinado de anti-CTLA-4 y anti-TGF-beta para el cáncer de próstata metastásico", dice Sharma.

La mayoría de los hombres con cáncer de próstata tienen su progresión de cáncer a enfermedad metastásica resistente a la castración, que es casi letal de manera uniforme. Alrededor del 70-80% de los hombres con cáncer de próstata en estadio 4 desarrollan metástasis óseas.

Si bien una investigación reciente realizada por Sharma y sus colegas mostró que una combinación de inhibidores de punto de control anti-CTLA-4 (ipilimumab) y anti-PD-1 (nivolumab) ayuda a algunos hombres con cáncer de próstata en estadio 4, en gran medida falló contra la metástasis ósea.

Para comprender este problema, el equipo de Sharma examinó primero la médula ósea antes y después del tratamiento de los pacientes en busca de pistas sobre la resistencia al tratamiento. Exploraron aún más sus observaciones en modelos de ratón de cáncer de próstata metastásico y probaron terapias combinadas: traducción inversa de sus hallazgos de las personas.

Cuando funciona, el bloqueo del punto de control inmunitario expande las células efectoras Th1 CD4, lo que conduce a la activación de las células T CD8 asesinas y a la generación de células de memoria a largo plazo.

El equipo encontró muchos efectores Th1 en los tejidos blandos de los pacientes tratados con ipilimumab, pero estas células cruciales estuvieron ausentes en los huesos, donde encontraron abundantes células Th17.

«El punto importante aquí es la ausencia de las células Th1», señala Sharma. Las citocinas polarizan las células auxiliares a diferentes tipos, y en el microambiente óseo producen una abundancia de células Th17. La función de las células Th17 allí no se conoce.

El equipo desarrolló dos modelos de ratón de enfermedad metastásica: uno que representaba metástasis óseas y un modelo subcutáneo que representaba cáncer de próstata primario o metástasis de tejidos blandos.

Al igual que en los humanos, el tratamiento con combinación de ipilimumab y nivolumab redujo los tumores y prolongó la supervivencia de los ratones con metástasis de tejidos blandos, pero tuvo efectos mínimos sobre los tumores y la supervivencia de aquellos con metástasis óseas.

La metástasis ósea desencadena la remodelación ósea anormal, y los componentes óseos se conocen como un reservorio principal de TGF-beta. El equipo planteó la hipótesis de que la remodelación de la matriz ósea causa los altos niveles de TGF-beta en las metástasis óseas de próstata.

Sus experimentos confirmaron que los osteoclastos, células que degradan los huesos, activados por tumores liberan cantidades excesivas de TGF-beta mientras erosionan las superficies óseas.

Para probar la hipótesis en humanos, compararon los niveles de TGF-beta en la médula ósea de donantes sanos y pacientes con cáncer de próstata con y sin metástasis óseas. No hubo diferencias en los niveles de TGF-beta entre los controles sanos y los pacientes sin metástasis óseas, mientras que los pacientes con tumores óseos tenían niveles aberrantemente altos de TGF-beta en sus huesos.

El tratamiento de ratones con metástasis óseas con la combinación de ipilimumab y nivolumab no pudo detener el crecimiento tumoral . Pero agregar anti-TGF-beta a la combinación de inmunoterapia detuvo el crecimiento tumoral.