Proliferación de células progenitoras neuronales (verde) con expresión normal de FMRP (rojo)
Proliferación de células progenitoras neuronales (verde) con expresión normal de FMRP (rojo) - WISCONSIN UNIVERSITY
ENFERMEDADES RARAS

Más cerca de una cura para la discapacidad intelectual por el síndrome de X Frágil

El fármaco antitumoral experimental ‘nutilina-3’ revierte la incapacidad de generar nuevos recuerdos en modelos animales de síndrome X Frágil

MADRIDActualizado:

El síndrome X Frágil es una enfermedad rara originada por la presencia de una mutación en el gen ‘FMR-1’, responsable de la expresión de una proteína FMRP que juega un papel fundamental en el desarrollo cognitivo. El resultado es que los afectados, en torno a 1 de cada 4.000 niños y 1 de cada 7.000 niñas, padecen una discapacidad intelectual de mayor o menor grado. De hecho, el síndrome X Frágil está considerado como la discapacidad intelectual de origen genético más común. Y en este contexto, un estudio llevado a cabo por investigadores de la Universidad de Wisconsin en Madison (EE.UU.) muestra, por primera vez, que la discapacidad intelectual asociada al síndrome se puede revertir con un fármaco experimental para el cáncer. O así sucede, cuando menos, en modelos animales –ratones.

Como explica Xinyu Zhao, director de este estudio publicado en la revista « Science Translational Medicine», «el síndrome X Frágil aparece tras el nacimiento. Los padres empiezan a notar que algo va mal, pero incluso en el caso de que obtengan un diagnóstico preciso, no hay ningún tratamiento en la actualidad. Así, nuestros resultados son alentadores porque muestran que la alteración de la vía genética descrita en nuestro estudio parece revertir el daño en la memoria».

Nuevos recuerdos

El equipo de investigadores liderado por Xinyu Zhao ya demostró en un estudio llevado a cabo en 2011 en modelos animales –ratones– que la eliminación del gen ‘FMR-1’, o lo que es lo mismo, la supresión de la expresión de la proteína FMRP, conlleva una alteración de las células progenitoras neuronales. En consecuencia, las neuronas que derivan de este tipo de células madre, o cuando menos las localizadas en el hipocampo, no son completamente funcionales, por lo que el animal tiene graves dificultades a la hora de formar nuevos recuerdos.

La buena noticia es que, como ya demostró la investigación de 2011, este déficit de la capacidad memorística se puede revertir a través de la reactivación de la producción de FMRP. Sin embargo, se desconoce cómo la ausencia de FMRP bloquea la formación de neuronas y, de la misma manera, qué se puede hacer para revertir esta situación. O así ha sido hasta ahora.

En el nuevo estudio, los autores volvieron a utilizar un modelo animal ratones– genéticamente modificado para no expresar la proteína FMRP y que, por tanto, eran incapaces de generar nuevos recuerdos: cada vez que eran introducidos en la misma jaula con los mismos objetos, volvían a olerlo todo como si fuera la primera vez.

El síndrome X Frágil aparece tras el nacimiento y aún a día de hoy no contamos con ningún tratamiento
Xinyu Zhao

En este caso, los ratones fueron tratados con un fármaco experimental para el cáncer denominado ‘nutilina-3’ durante dos semanas, lo que posibilitó que, transcurridas cuatro semanas, volvieran a ser capaces de recordar lo que habían visto –y olido– en su primera visita a la jaula.

Como apunta el director del estudio, «dejamos dos objetos en la jaula y permitimos que los animales se movieran a sus anchas. Los ratones son de naturaleza curiosa, por lo que exploraron y olieron cada objeto. Les permitimos estar en la jaula durante 10 minutos, tras lo cual los sacamos y cambiamos los objetos originales. A las 24 horas volvimos a introducir los ratones en la jaula, pudiendo darse dos situaciones: en caso de que tuvieran una capacidad de retención normal, deberían ser conscientes de que se trata de un nuevo objeto y dedicarle más tiempo; por el contrario, los ratones en los que no se expresa la proteína FMRP no recuerdan el objeto original, por lo que dedican el mismo tiempo de análisis a cada uno».

Y en este experimento, ¿qué ocurrió? Pues, simplemente, que los ratones dedicaron más tiempo a cada uno de los nuevos objetos.

Lejos, pero más cerca

La ‘nutilina-3’ es un fármaco experimental con capacidad para inhibir la última reacción de la cadena de reacciones mediada por la mutación en el gen ‘FMR-1’ que está siendo evaluado en un ensayo clínico en fase I para el tratamiento del retinoblastoma. Además, en este estudio sobre el síndrome de X Frágil solo se requirió una décima parte de la dosis que se está ensayando en la quimioterapia, por lo que resulta un fármaco mucho más seguro.

Como indica Xinyu Zhao, «medimos tanto la actividad como el peso corporal de los ratones, pudiendo así comprobar que se encontraban felices y saludables».

Entonces, ¿puede esperarse que la eficacia de este fármaco sea próximamente evaluada en pacientes con el síndrome de X Frágil? Pues como reconoce el director de la investigación, «todavía hay numerosos obstáculos para que este avance pueda ser evaluado en pacientes humanos. Aún estamos muy lejos de poder decir que hemos hallado una cura para el X Frágil, pero estos resultados son muy prometedores. Por ejemplo, y entre las muchas cuestiones que deben ser respondidas, se encuentra el determinar con qué frecuencia se requerirá la administración del tratamiento. Sea como fuere, hemos redibujado un poco el panorama de este síndrome, lo que nos hace ser optimistas».