Dar marcha atrás al reloj para restaurar la vista

El primero de ellos se publica hoy en «Nature» y sus autores aseguran haber revertido la pérdida de visión relacionada con la edad, al menos en ratones. ¿Cómo?.

Los investigadores han usado una innovadora vía para lograrlo . Han reprogramado las neuronas de los ratones a un estado más juvenil en el que vuelven a adquirir la capacidad de regenerar y restaurar la visión. La investigación es especialmente significativa porque representa la primera demostración de que es posible reprogramar de forma segura tejidos complejos, como las células nerviosas del ojo, para trasladarlos una edad más temprana.

Además, arroja luz sobre los mecanismos del envejecimiento e identifica nuevas dianas terapéuticas , potenciales para las enfermedades neuronales relacionadas con la edad, como el glaucoma.

Al restablecer el reloj de envejecimiento de las células, los investigadores revirtieron con éxito la pérdida de visión en animales con una afección que imita el glaucoma humano, una de las principales causas de ceguera en todo el mundo.

El logro representa el primer intento exitoso de revertir la pérdida de visión inducida por el glaucoma, en lugar de simplemente detener su progresión, dijo el equipo. Si se replica a través de estudios adicionales, el enfoque podría allanar el camino para que las terapias promuevan la reparación de tejidos en varios órganos y reviertan el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad en los seres humanos.

«Nuestro estudio demuestra que es posible revertir de forma segura la edad de tejidos complejos como la retina y restaurar su función biológica a una etapa más inicial», asegura el autor principal David Sinclair , del Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard (EE.UU.).

Aunque estos hallazgos deben ser replicados en más estudios, incluso en diferentes modelos animales, antes de diseñar un estudio en humanos, consideran que esta ‘prueba de concepto’ abre un camino para diseñar tratamientos para una variedad de enfermedades humanas relacionadas con la edad, como el alzhéimer.

«Si se confirma, estos hallazgos podrían ser transformadores para el cuidado de enfermedades de la vista relacionadas con la edad como el glaucoma y para otras enfermedades», afirma Sinclair.

El autor principal del estudio, Yuancheng Lu , desarrolló una terapia genética que podría revertir de manera segura la edad de las células en un animal vivo.

Su trabajo se basa en el descubrimiento de Yamanaka, quien identificó los cuatro factores de transcripción, Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc. Sin embargo, estudios posteriores, mostraron que, cuando se usan estos factores en ratones adultos, también podrían inducir el crecimiento del tumor, haciendo que el enfoque sea inseguro. En segundo lugar, estos factores podrían restablecer el estado celular al estado celular más primitivo, borrando así por completo la identidad de una célula.

Para sortear estos obstáculos modificaron ligeramente el enfoque. Obviaron el gen c-Myc y entregaron solo los tres genes restantes de Yamanaka, Oct4, Sox2 y Klf4. El enfoque modificado revirtió con éxito el envejecimiento celular sin estimular el crecimiento de tumores ni perder su identidad.

En el estudio actual, los investigadores se centraron en las células del sistema nervioso central porque es la primera parte del cuerpo afectada por el envejecimiento. Después del nacimiento, la capacidad del sistema nervioso central para regenerarse disminuye rápidamente.

Para probar si la capacidad regenerativa de los animales jóvenes podría impartirse a ratones adultos, los investigadores administraron la combinación modificada de tres genes a través de un VAA en células ganglionares de la retina de ratones adultos con lesión del nervio óptico.

La técnica que describen en su trabajo empleó ó un virus adenoasociado (AAV) como vehículo para administrar en las retinas de los ratones tres genes restauradores de la juventud (Oct4, Sox2 y Klf4) que, normalmente, se activan durante el desarrollo embrionario. Los tres genes, junto con un cuarto, que no se utilizó en este trabajo, se conocen colectivamente como factores de Yamanaka (el japonés Shinya Yamanaka descubrió que era posible dar marcha atrás en el reloj de las células y conseguir que retrocedieran a un estado similar al embrionario trabajo por el que recibió el Premio Nobel de Medicina en 2006).

El tratamiento tuvo múltiples efectos beneficiosos sobre el ojo. Primero, promovió la regeneración nerviosa después de una lesión del nervio óptico en ratones con nervios ópticos dañados. Además, revirtió la pérdida de visión en animales con una afección que imitaba al glaucoma humano. Y, por último, revirtió la pérdida de visión en animales envejecidos sin glaucoma .

El enfoque del equipo se basa en una nueva teoría sobre por qué envejecemos. La mayoría de las células del cuerpo contienen las mismas moléculas de ADN, pero tienen funciones muy diversas. Para lograr este grado de especialización, estas células deben leer solo genes específicos de su tipo.

Esta función reguladora es competencia del epigenoma , un sistema de activación y desactivación de genes en patrones específicos sin alterar la secuencia de ADN subyacente básica del gen.

Esta teoría postula que los cambios en el epigenoma con el tiempo hacen que las células lean los genes incorrectos y, por ello, funcionen mal, lo que da lugar a enfermedades del envejecimiento. Uno de los cambios más importantes en el epigenoma es la metilación del ADN, un proceso mediante el cual se agregan grupos metilo al ADN. Los patrones de metilación del ADN se establecen durante el desarrollo embrionario para producir los diversos tipos de células.

Con el tiempo, los patrones juveniles de metilación del ADN se pierden y los genes dentro de las células que deberían encenderse se apagan y viceversa, lo que da como resultado una función celular deteriorada. Algunos de estos cambios de metilación del ADN son predecibles y se han utilizado para determinar la edad biológica de una célula o tejido.

Sin embargo, no está claro si la metilación del ADN genera cambios relacionados con la edad dentro de las células. En el estudio actual, los investigadores plantearon la hipótesis de que, si la metilación del ADN efectivamente controla el envejecimiento, borrar algunas de sus huellas podría revertir la edad de las células dentro de los organismos vivos y restaurarlas a su estado anterior y más juvenil.

Un trabajo previo había logrado esta hazaña en células cultivadas en placas de laboratorio, pero no logró demostrar el efecto en organismos vivos. Los nuevos hallazgos demuestran que el enfoque también podría usarse en animales.

¿Significa esto que se podría revertir también en humanos y que podría aplicarse en humanos? En Andrew Huberman, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford (EE.UU), cree que, aunque los efectos de los factores de transcripción descritos aquí aún no se han probado en humanos, los resultados sugieren que pueden reprogramar neuronas cerebrales en todas las especies.

«Lo que esto nos dice es que el reloj no solo representa el tiempo, es el tiempo», señala Sinclair. «Si retrocede las manecillas del reloj, el tiempo también retrocede».

En otro trabajo, publicado en la revista «Molecular Therapy», investigadores españoles describen cómo las células retinianas moribundas envían una señal de rescate a las células madre para que reparen el daño ocular.

Los hallazgos abren nuevas vías de tratamiento en el ámbito de la recuperación de la visión como, por ejemplo, el trasplante de células madre modificadas que sean sensibles a esta señal.

Este equipo del Centro de Regulación Genómica (CRG) identificó dos señales celulares – conocidas comoCcr5 y Cxcr6 – en modelos de degeneración retiniana en los humanos y los ratones. A continuación, modificó las células madre para que expresaran una abundancia de receptores para Ccr5 y Cxcr6.

Después de trasplantar estas células madre en los modelos usados, el equipo descubrió que eran más propensas a moverse hacia las células retinianas moribundas, rescatándolas de la muerte y preservando su función.

«Uno de los principales obstáculos en el uso de células madre para tratar la pérdida de visión es su baja capacidad de migración e integración celular en la retina», afirma Pia Cosma , autora principal del estudio. Aquí, señala «hemos encontrado una manera de facilitar este proceso usando células madre de la médula ósea, pero en principio se puede usar cualquier tipo de célula».

La degeneración retiniana es incurable e, inevitablemente, causa discapacidades visuales y, en la gran mayoría de los casos, la ceguera. Con una población creciente y envejecida, está previsto que el número de personas afectadas por los daños en la retina se incremente sustancialmente en las próximas décadas.

Las terapias con células madre son una gran idea para tratar las afecciones degenerativas de la retina. Las células madre se pueden trasplantar al ojo, liberando moléculas terapéuticas con propiedades neuroprotectoras y antiinflamatorias que promueven la supervivencia, proliferación y reparación automática de las células retinianas. Y también pueden generar nuevas células retinianas, para reemplazar a las que se han perdido o dañado.

En ests caso se utilizaron células madre mesenquimáticas, que proceden de la médula ósea y pueden diferenciarse en muchos tipos de células, incluidas las células de la retina que responden a la luz. También se pueden cultivar fácilmente fuera de un organismo, proporcionando abundante material de partida para el trasplante, en comparación con otras fuentes celulares, como las células madre hematopoyéticas.

Los investigadores las modificaron usando un lentivirus, pero el equipo cree que el uso de otros métodos, como el vector de virus adenoasociado (AAV por sus siglas en inglés), también puede expresar estos receptores.

«El AAV está ganando popularidad como el vector terapéutico ideal en Europa y EE.UU. Los reguladores ya han aprobado los usos comerciales de terapias basadas en AAV en pacientes. Aunque queda mucho trabajo por hacer, nuestros hallazgos podrían hacer que los trasplantes de células madre sean una opción viable y realista para tratar la discapacidad visual y la restauración de la visión», concluye Cosma.