Identifican una posible diana farmacológica para una enfermedad cardíaca mortal

Los hallazgos, que se publican hoy en «Nature» , sugieren que estos medicamentos podrían algún día ser reutilizados para tratar la cardiomiopatía dilatada . El estudio, asimismo, demuestra cómo las células cardíacas derivadas del paciente pueden ayudar a los científicos a estudiar mejor el corazón y evaluar nuevos fármacos candidatos.

«Con 10 mililitros de sangre podemos hacer cantidades clínicamente utilizables de sus células cardíacas latentes en un plato en el laboratorio», afirma el autor principal del estudio, Joseph Wu, pionero de la técnica. «Y si el paciente está tomando algún tipo de medicamento para el corazón, como los betabloqueantes o las estatinas, podemos agregarlo para ver cómo afecta su corazón».

Los investigadores estudiaron las células del músculo cardíaco que cultivaron a partir de pacientes con una mutación genética asociada con la miocardiopatía dilatada. Las células del corazón con una mutación en la lámina, que forma parte de la envoltura nuclear, no funcionaron correctamente , al igual que en los pacientes con la enfermedad. Los científicos descubrieron que el defecto era el resultado de un aumento en la vía del factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Esta vía es importante en la formación de vasos sanguíneos y normalmente solo se activa cuando el corazón se forma por primera vez o está bajo estrés. El tratamiento de las células cardíacas con los inhibidores de fármacos existentes de la vía restauró el latido rítmico regular.

En la miocardiopatía dilatada, una enfermedad que causa insuficiencia cardíaca y muerte prematura en los jóvenes , la cámara de bombeo principal del corazón, el ventrículo izquierdo, se expande tanto que el corazón ya no puede latir con regularidad. Los pacientes experimentan dificultad para respirar, dolor en el pecho y, en casos graves, paro cardíaco repentino y mortal. La causa más frecuente de miocardiopatía dilatada es la enfermedad coronaria, haber padecido un infarto previo o tener malos hábitos como el consumo de alcohol . Pero hay un porcentaje de pacientes, un 30% de los casos que se ven en las consultas, en los que no se identifica el culpable y puede tener un origen familiar.

Estudios previos han relacionado las mutaciones en la laminilla con la cardiomiopatía dilatada familiar , pero parecía una conexión extraña. Lamin forma parte de la envoltura nuclear, una estructura que separa el ADN del resto de la célula y regula el movimiento de las moléculas dentro y fuera del núcleo, lo que no es exactamente un candidato obvio para regular la función cardíaca.

«Nos quedamos desconcertados -afirma Wu-. ¿Por qué una mutación en una proteína de la envoltura nuclear no involucrada en la compresión del corazón, como la proteína del sarcómero, o en la electrofisiología del corazón, como un canal iónico, conduciría a una miocardiopatía dilatada?».

Para resolver el misterio, los investigadores necesitaron estudiar la mutación laminar en las células del músculo cardíaco. Extraer una muestra de tejido del corazón de un paciente, un procedimiento médico invasivo, no era una buena opción. El tejido del ratón era otra posibilidad, pero los hallazgos del ratón no siempre se sostienen en los humanos.

En su lugar, los científicos generaron células cardíacas haciendo retroceder el reloj de las células de la piel derivadas del paciente para producir células madre pluripotentes inducidas , que pueden convertirse en cualquiera de las células especializadas que se encuentran en todo el cuerpo. Mientras los investigadores utilizaron células de la piel en el estudio, Wu señala que la misma técnica también se puede hacer con 10 mililitros de sangre, aproximadamente dos cucharaditas.

Las células musculares del corazón que crecen en un plato pulsan rítmicamente, tal como lo hacen en el cuerpo. Pero las células de miembros de una familia con mutaciones laminares y antecedentes de cardiomiopatía dilatada superan notablemente el ritmo y tienen actividad eléctrica irregular . El defecto podría solucionarse intercambiando una copia normal del gen con una tecnología de edición de genes. La introducción de la mutación en las células de pacientes sanos hizo que esas células también batieran fuera de ritmo. Las células con la mutación laminar tenían niveles anormales de calcio, un ión clave que regula las contracciones musculares.

Como parte de la envoltura nuclear, la lámina interactúa con una forma compacta de ADN conocida como heterocromatina. Curiosamente, los investigadores descubrieron mediante diversas técnicas de secuenciación de ADN que las células con la mutación de la lámina tenían menos regiones de heterocromatina. Dado que la acumulación de ADN afecta a los genes que se activan o desactivan, los investigadores analizaron los patrones de activación de los genes para ver qué vías se descompusieron en las células con la mutación, y qué podían hacer al respecto.

«Aunque hicimos toda esta secuenciación y otros experimentos, sin un objetivo específico, no podemos proporcionar la terapia adecuada», indica el autor principal del estudio, Jaecheol Lee, PhD, profesor asistente en la Escuela de Farmacia en la Universidad Sungkyunkwan (Corea del Sur).

De esta forma encontraron cerca de 250 genes que estaban más activados en células mutadas que en células normales . Muchos de los genes formaban parte de la vía del factor de crecimiento derivado de las plaquetas, o PDGF. Cuando los investigadores probaron tejido cardiaco de pacientes con miocardiopatía dilatada con una mutación laminar, vieron signos de que la misma vía estaba activada.

Pero, ¿la activación de la vía PDGF causó ritmos anormales o al revés? Para probar esto, los investigadores trataron las células del corazón con dos medicamentos, crenolanib y sunitinib, que inhiben un receptor clave de PDGF. Después del tratamiento, las células del corazón con la mutación de la lámina comenzaron a latir más regularmente , y sus patrones de activación génica coincidían más con los de las células de donantes sanos.

Estos dos medicamentos están aprobados por la FDA para tratar varios tipos de cáncer. Sin embargo, se sabe que los medicamentos pueden dañar el corazón en dosis altas, lo que hará que encontrar la dosis correcta o una alternativa más segura sea crucial.