Hallan cómo silenciar las voces en la esquizofrenia

Como explica Stanislav Zakharenko, director de esta investigación publicada en la revista « Nature Medicine », « en el año 2014 identificamos el circuito cerebral específico sobre el que actúan los fármacos antipsicóticos . Sin embargo, los antipsicóticos disponibles también provocan unos efectos secundarios devastadores. En este nuevo trabajo hemos identificado el micro ARN que juega un papel clave en la interrupción de este circuito. Y también hemos demostrado que la reducción del micro ARN es necesaria, así como suficiente, para inhibir el funcionamiento normal del circuito en un modelo animal».

Para llevar a cabo el estudio, los autores utilizaron un modelo animal –ratones– al que manipularon para que presentar las mismas características de la esquizofrenia genética en humanos. Y lo que hicieron fue estudiar los micro ARN implicados en el funcionamiento de los circuitos cerebrales relacionados con las alucinaciones típicas de la enfermedad. Pero, ¿qué es un micro ARN? Pues una pequeña cadena de ARN codificada en el ADN que, en lugar de utilizarse para producir proteínas, tiene por misión silenciar la expresión de otros genes –o lo que es lo mismo, regular la producción de las proteínas codificadas en estos genes.

Concretamente, los autores se centraron en un modelo animal con el síndrome de deleción 22q11, trastorno genético asociado con un altísimo riesgo de desarrollo de, entre otras enfermedades, la esquizofrenia. Y tras analizar más de 2.000 micro ARN, identificaron que el micro ARN ‘miR-338-3p’ regula la producción de una proteína específica que, denominada ‘receptor de dopamina D2’ (Ddr2), se presenta como principal diana de los actuales fármacos antipsicóticos.

En este contexto, u n estudio previo llevado a cabo por los mismos autores ya había demostrado que la elevación de los niveles de Drd2 en el tálamo auditivo –una de las regiones cerebrales responsables de procesar la información auditiva– de ratones se asociaba con un aumento de la interrupciones y rupturas de los circuitos cerebrales . Y asimismo, que los niveles de este receptor Drd2 son muy altos en el tálamo auditivo de las personas con esquizofrenia, pero no en los adultos sanos.

Ahora, el nuevo estudio muestra que el micro ARN ‘miR-338-3p’ regula la expresión de Drd2. De hecho, los animales con esquizofrenia utilizados en el trabajo mostraban altos niveles de Drd2 y unas concentraciones muy bajas de ‘miR-338-3p’ en el tálamo auditivo.

Entonces, ¿qué pasa cuando se administra este micro ARN y, así, se elevan sus niveles en esta región cerebral? Pues, simplemente, que se reducen los niveles de Drd2 y se restauran los circuitos y conexiones cerebrales.

Como indican los autores, « nuestros resultados sugieren que el micro ARN ‘miR-338-3p’ podría constituir la base de una nueva clase de fármacos antipsicóticos que actuaran de una forma más dirigida y, por tanto, provocaran menos efectos secundarios ».

Y llegados a este punto, ¿cómo se explica que estos nuevos fármacos pudieran tener menos efectos adversos? Pues por el hecho de que el micro ARN ‘miR-338-3p’ se expresa fundamentalmente en el tálamo auditivo, por lo que su elevación no alteraría los circuitos neuronales de otras regiones cerebrales. De hecho, el estudio mostró que la eliminación de este micro ARN, si bien conllevó una elevación muy significativa de Drd2 en el tálamo auditivo, no tuvo ningún efecto sobre el resto de áreas del cerebro de los ratones ‘mutantes’.

Es más; el estudio también muestra que los niveles del micro ARN ‘miR-338-3p’ se reducen con el paso de los años, lo que podría explicar por qué los síntomas psicóticos de la esquizofrenia suelen aparecer en la adolescencia o en la juventud , que no en los niños con predisposición a padecer la enfermedad.

Como concluye Stanislav Zakharenko, «parece que es necesario un nivel mínimo de este micro ARN para prevenir la producción excesiva de Drd2 que interrumpe el circuito neuronal. Y dado que los niveles de ‘miR-338-3p’ disminuyen según pasan los años, estos niveles deben ser mantenidos por encima de un umbral necesario para prevenir la sobreexpresión de la proteína. Por el contrario, el síndrome de deleción 22q11 parece dejar a los animales en riesgo de que los niveles caigan por debajo de ese umbral».