Hallan cómo una mutación genética que causa una enfermedad rara aumenta el riesgo de leucemia

Esta alteración deriva en una enfermedad rara: la disqueratosis congénita. Cuando aparece esta patología, que afecta a una de cada 100.000 personas , los pacientes sufren envejecimiento prematuro y otras manifestaciones clínicas, siendo la principal causa de muerte la incapacidad de producir células sanguíneas. Hasta el momento el único tratamiento es el trasplante hematopoyético.

La investigación está desarrollada por el grupo de Telomerasa, Cáncer y Envejecimiento del IMIB , liderado por María Luisa Cayuela Fuentes, en conjunto con el grupo de Inmunidad, Inflamación y Cáncer (IMIB-UMU) , liderado por Victoriano Mulero Méndez . Ambos equipos han empleado el modelo de pez cebra y células madres pluripotentes inducidas de los pacientes para esclarecer los mecanismos por los cuales, aunque hay muchas mutaciones responsables de esta enfermedad, cuando se produce una mutación concreta en uno de ellos (TERC), estas personas tienen mayor riesgo de sufrir, además, una leucemia.

Este conocimiento ya se está empleando para la búsqueda de tratamientos específicos , así como en la identificación de los pacientes con disqueratosis con mayor riesgo de desarrollar un cáncer antes de que aparezcan los síntomas.

La disqueratosis congénita se produce por mutaciones que afectan a la telomerasa. La telomerasa, un complejo formado por muchas proteínas y un ARN (ácido ribonucleico), es la encargada de mantener los telómeros: unas estructuras muy importantes que están al final de los cromosomas y que se van desgastando y acortándose durante nuestra vida. Conforme se van desgastando van apareciendo los síntomas de envejecimiento, de manera que el tamaño de los telómeros refleja nuestra edad biológica .

De esta manera, los telómeros constituyen nuestro reloj biológico y la telomerasa sería la ‘pila’ que hace que todo funcione y no haya un excesivo desgaste. Por tanto, cuando los pacientes no tienen telomerasa, sus telómeros van acortándose más rápidamente y sufren envejecimiento prematuro.

«Sorprende que, aunque todas las mutaciones producen envejecimiento prematuro, la sintomatología y la gravedad de la enfermedad es diferente según la mutación del gen que la produce. Por ejemplo, pueden desarrollar problemas en la piel, fibrosis pulmonar, incapacidad para producir células sanguíneas u otras patologías.

Los pacientes con mutaciones en uno de los componentes de la telomerasa, un ARN llamado TERC que no produce proteína, tienen mayor incidencia en el desarrollo de leucemias», explica María Luisa Cayuela.

Los investigadores han descubierto la causa: ese ARN , además de ayudar a hacer telómeros, es capaz de regular la correcta diferenciación de las células de la médula ósea , fabricando las células que forman parte de nuestra sangre y que constituyen nuestra primera línea de defensa.

Cuando los pacientes portan la mutación en TERC, no son capaces de producir estas células, de manera que tienen más infecciones y acumulan células sin diferenciar en la médula que acaba derivando en un síndrome mielodisplásico: un grupo de cánceres que pueden finalmente acabar desarrollando un cáncer más agresivo conocido como cáncer en la médula ósea o leucemia mieloide aguda.

Conocer los mecanismos y disponer de modelos tanto in vivo (el pez de cebra) como in vitro (células de los propios pacientes) puede ayudar a desarrollar nuevas terapias.

El estudio exhaustivo del RNA de la telomerasa ha permitido distinguir qué regiones pueden estar implicadas en la formación de las células que constituyen la primera línea de defensa, los neutrófilos, y, por tanto, qué mutaciones serían las que provocarían un aumento de la predisposición al cáncer, además de la sintomatología de la enfermedad rara.

«Toda la investigación desarrollada estaría enfocada a desarrollar la medicina de precisión o personalizada, haciendo un mejor cribado según la mutación, evitando tratamientos innecesarios y seleccionando la mejor terapia disponible para cada paciente», resalta Jesús García Castillo , primer autor del estudio.

En la actualidad el grupo de investigación está trabajando en encontrar dichos tratamientos basándose en el conocimiento de los mecanismos que dan lugar al desarrollo de la enfermedad y en el conocimiento profundo de la molécula y de las funciones del RNA de telomerasa.