La genética cerca al alzhéimer: hallan 75 regiones del genoma relacionadas con la enfermedad

La investigación ha sido realizada por el (EADB), consorcio en el que participan centros españoles como el Ace Alzheimer Center Barcelona y con la Fundación CIEN (Centro de Investigación de Enfermedades Neurológicas).

La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia y afecta a alrededor de 800.00 personas en España. Esta compleja enfermedad multifactorial , que suele desarrollarse a partir de los 65 años, tiene un fuerte componente genético. Se cree que la mayoría de los casos son causados por la interacción de diferentes factores de predisposición genética con factores ambientales.

Por ello, la identificación de los factores de riesgo genéticos de la enfermedad de Alzheimer es esencial si se quiere mejorar nuestra comprensión y el tratamiento de la misma. Los avances en el análisis del genoma humano, junto con los estudios de asociación de todo el genoma, están conduciendo ahora a importantes avances en este campo.

Pero lo cierto es que a día de hoy no existe una cura. Los medicamentos disponibles están destinados principalmente a frenar el deterioro cognitivo y reducir ciertos trastornos del comportamiento.

Para comprender mejor los orígenes de la enfermedad, uno de los principales retos de la investigación es caracterizar mejor sus factores de riesgo genéticos mediante la identificación de los procesos fisiopatológicos en juego, y así proponer nuevas dianas terapéuticas.

Como parte de esta colaboración internacional, investigadores del Inserm, el Instituto Pasteur de Lille, el Hospital Universitario de Lille y la Universidad de Lille , todos ellos en Francia, realizaron un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) en el grupo de pacientes con alzhéimer más grande creado hasta ahora, bajo la coordinación del director de investigación del Inserm , Jean-Charles Lambert.

Impulsados por los avances en el análisis del genoma, estos estudios consisten en analizar el genoma completo de decenas de miles o cientos de miles de individuos, sanos o enfermos, con el objetivo de identificar factores de riesgo genéticos asociados a aspectos concretos de la enfermedad.

Explica Agustín Ruiz, director científico de Ace Alzheimer Center Barcelona y actual coordinador del Consorcio Español de Genética de Demencias (DEGESCO), que «estamos en una nueva era de la investigación: la genética nos va a permitir acercarnos a la enfermedad para poder encontrar nuevas dianas terapéuticas y avanzar en el diseño de tratamientos personalizados».

Con este método, los científicos pudieron identificar 75 regiones (loci) del genoma asociadas con el alzhéimer, 42 de las cuales nunca antes habían estado implicadas en la enfermedad. «Tras este descubrimiento, caracterizamos estas regiones para darles significado en relación con nuestro conocimiento clínico y biológico, y así obtener una mejor comprensión de los mecanismos celulares y los procesos patológicos en juego», explica Lambert.

En la enfermedad de Alzheimer, dos fenómenos cerebrales patológicos ya están bien documentados: la acumulación de péptidos beta-amiloides y la modificación de la proteína Tau , cuyos agregados se encuentran en las neuronas.

En este estudio se confirma la importancia de estos procesos patológicos. Sus análisis de las diversas regiones del genoma confirman que algunas están implicadas en la producción de péptido amiloide y la función de la proteína Tau.

Además, estos análisis también revelan que en la enfermedad de Alzheimer está en juego una disfunción de la inmunidad innata y de la acción de la microglía (células inmunitarias presentes en el sistema nervioso central que desempeñan un papel de «recolector de basura» al eliminar sustancias tóxicas).

Finalmente, este trabajo muestra por primera vez que la vía de señalización dependiente del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) está involucrada en la enfermedad.

Estos hallazgos confirman y amplían nuestro conocimiento de los procesos patológicos implicados en la enfermedad y abren nuevas vías para la investigación terapéutica. Por ejemplo, confirman la utilidad de la realización de ensayos clínicos de terapias dirigidas a la proteína precursora amiloide , la continuación de la investigación de células microgliales que se inició hace unos años y sobre la vía de señalización del TNF-alfa.

Sobre la base de sus hallazgos, los investigadores también diseñaron una puntuación de riesgo genético para evaluar mejor qué pacientes con deterioro cognitivo, dentro de los tres años posteriores a su manifestación clínica, desarrollarán la enfermedad de Alzheimer. «Si bien esta herramienta no está diseñada para su uso en la práctica clínica en la actualidad, podría ser muy útil al establecer ensayos terapéuticos para clasificar a los participantes según su riesgo y mejorar la evaluación de los medicamentos que se prueban», explica Lambert.

Para Pascual Sánchez Juan, director científico de la Fundación CIEN , el trabajo «supone un paso importante no sólo en el conocimiento de las causas de la enfermedad, sino en el uso de esta información en la clínica y hacia el establecimiento de la medicina de precisión».

Y añade el director científico de la Fundación CIEN que «los sistemas de puntuación del riesgo genético y los nuevos avances en marcadores de sangre y ‘marcadores digitales» serán un punto de inflexión en el diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades, permitiendo una mayor precisión y precocidad a la hora de poner en marcha las intervenciones terapéuticas».

Además, dado que la investigación genética se ha realizado principalmente en poblaciones caucásicas, una de las consideraciones para el futuro será realizar el mismo tipo de estudios en otros grupos para determinar si los factores de riesgo son los mismos entre diferentes poblaciones.