Fármacos inhibidores epigenéticos para prevenir el cáncer de mama

Como explica Rama Khokha, directora de esta investigación publicada en la revista « Journal of Cell Biology », «a día de hoy no contamos con intervenciones preventivas estándar para las mujeres con alto riesgo de cáncer de mama. Además, y si bien cada vez está más claro que las células madre y progenitoras se encuentran detrás del desarrollo del cáncer, carecemos de estrategias de prevención farmacológica que actúen sobre estas células ».

Básicamente, las glándulas mamarias contienen dos tipos de células: basales –o ‘mioepiteliales’– y luminales –o ‘epiteliales’–. Unas células que, como ocurre con todos los tipos de células del organismo, derivan de células progenitoras especializadas surgidas de la diferenciación de las células madre. Así, y durante el embarazo o la menstruación, la progesterona induce la proliferación de las células progenitoras basales y luminales para el crecimiento de las glándulas mamarias. Pero hay un problema: esta proliferación puede ‘descontrolarse’ y dar lugar a la aparición de un tumor. De hecho, numerosos estudios han demostrado tanto la progesterona como la proliferación de células progenitoras se encuentran detrás del desarrollo del cáncer de mama. Más aún en las mujeres portadoras de mutaciones en algunos genes –como el ‘BRCA1’–, pues presentan una cifra de células progenitoras muy elevada.

En el estudio, los autores se centraron en las células progenitoras de las glándulas mamarias con objeto de encontrar alguna ‘vulnerabilidad’ que pudiera resultar útil para prevenir el cáncer de mama. Y para ello, aislaron células de las glándulas de un modelo animal –ratones– y las expusieron a distintas concentraciones de progesterona. ¿Y qué pasó? Pues que ante la presencia de la hormona, las células progenitoras, muy especialmente las progenitoras luminales, expresaron muchas de las proteínas responsables de regular los cambio epigenéticos en el genoma celular.

Pero, exactamente, ¿qué son estos cambios o ‘efectos epigenéticos’? Pues las alteraciones que, si bien no alteran la secuencia de ADN, modifican la forma en la que se expresan los genes contenidos en este ADN. Por ejemplo, la proteína epigenética denominada ‘ADN metiltransferasa 1’ modifica químicamente las proteínas –o ‘histonas’– responsables de empaquetar el ADN celular. Un aspecto importante dado que según se encuentre empaquetado el ADN, los genes serán más o menos accesibles, lo que condicionará que sean o no expresados.

Así, y a tener de los resultados, indica Rama Khokha, «pensamos que los fármacos que inhiben estas proteínas epigenéticas reguladoras podrían suprimir la proliferación de las células madre y progenitoras en respuesta a la progesterona ».

Por tanto, el siguiente paso fue evaluar los múltiples fármacos inhibidores de proteínas epigenéticas –o lo que es lo mismo, los ‘inhibidores epigenéticos’– que ya han sido aprobados para su uso en la práctica clínica y ver si había alguno que fuera capaz de inhibir la proliferación de las células progenitoras de las glándulas mamarias y, así, reducir su número en ratones. Y de acuerdo con los resultados, el fármaco ‘decitabina’, que inhibe las ADN metiltransferasas y ya está aprobado para el tratamiento del síndrome mielodisplásico, demoró, y mucho, la formación de tumores en ratones genéticamente manipulados para desarrollar cáncer de mama.

Lógicamente, de poco sirve que un fármaco sea eficaz en los roedores si luego no induce el mismo efecto en los humanos. Así que los autores volvieron a evaluar todos los inhibidores epigenéticos en cultivos de células progenitoras de las glándulas mamarias obtenidas de mujeres con un alto riesgo de cáncer de mama. Y en este caso, los resultados mostraron que las células de las pacientes con mutaciones en el gen ‘BRCA1’ fueron especialmente vulnerables a estos fármacos –incluida la decitabina’– . Es más; la decitabina también suprimió la actividad de las células progenitoras en pacientes con mutaciones en el gen ‘BRCA2’.

Como concluye Rama Khokha, «nuestros hallazgos demuestran que la dependencia de las células progenitoras de las proteínas epigenéticas se mantiene tanto en los ratones como en los humanos. Unos resultados que, asimismo, destacan el potencial de las terapias epigenéticas como estrategia de quimioprevención para actuar de forma dirigida sobre estas células tan importantes en las mamas humanas».