Incremento de la expresión de KCC2 en las neuronas inhibitorias de la medula espinal de ratón (izquierda)
Incremento de la expresión de KCC2 en las neuronas inhibitorias de la medula espinal de ratón (izquierda) - BCH
NEUROLOGÍA

Un fármaco logra que ratones con paraplejia vuelvan a caminar

El compuesto ‘CLP290’ posibilita que las conexiones neuronales intactas tras la lesión medular transmitan los impulsos nerviosos a las extremidades

MADRIDActualizado:

En los últimos años se han desarrollado multitud de estudios con el objetivo de lograr que las personas con paraplejia a consecuencia de una lesión medular puedan recuperar el movimiento de sus extremidades inferiores. Unos trabajos en los que se han evaluado tecnologías muy novedosas y complejas –como sería, por ejemplo, el uso de exoesqueletos guiados mediante una computadora– para tratar de superar la causa de la parálisis: el daño neural, ya sea total o parcial. Y es que en la mayoría de las ocasiones, el tejido nervioso que conforma la médula espinal no se encuentra completamente ‘seccionado’. Sin embargo, el resultado es el mismo: las conexiones nerviosas que no se han visto afectadas permanecen ‘silentes’ y dejan de transmitir los impulsos nerviosos, por lo que se produce una pérdida total de la función motora. Pero, ¿no hay ninguna manera de ‘re-activar’ estos nervios intactos tras la lesión? Pues según un nuevo estudio llevado a cabo por investigadores del Hospital Infantil de Boston (EE.UU.), parece que sí. De hecho, los autores han logrado que ratones con paraplejia por una lesión medular vuelvan a caminar. Y para ello, solo han tenido que administrarles un fármaco experimental.

Como explica Zhigang He, director de esta investigación publicada en la revista « Cell», «nuestros resultados muestran la recuperación funcional más significativa alcanzada hasta la fecha en este tipo tan grave de lesión medular. De hecho, el 80% de los ratones tratados en nuestro estudio con este compuesto recuperaron su capacidad para dar pasos».

Despertar los nervios ‘silentes’

Las investigaciones realizadas con modelos animales para tratar de ‘reparar’ las lesiones medulares se han centrado fundamentalmente en la regeneración de las fibras nerviosas, esto es, de los axones de las neuronas que forman la médula espinal –las neuronas de la médula son las más largas del cuerpo humano, con axones que pueden alcanzar el metro de longitud–. Sin embargo, y si bien se han logrado avances muy notables en esta regeneración, no parece que tengan demasiado impacto a la hora de recuperar la función motora de los animales. Y de manera similar, los estudios desarrollados para estimular los circuitos nerviosos medulares con neuromoduladores –caso, por ejemplo, de los fármacos serotoninérgicos– tampoco han arrojado unos resultados satisfactorios, logrando tan solo un movimiento transitorio, y totalmente incontrolado, de las extremidades inferiores.

Por tanto, los autores se fijaron en el único tratamiento que se ha mostrado efectivo en los pacientes con lesiones medulares: la estimulación epidural, consistente en la aplicación de una corriente eléctrica en la zona inferior de la médula espinal y que, combinada con la rehabilitación, ha permitido que algunos pacientes recuperen movimiento.

El 80% de los ratones tratados el compuesto experimental ‘CLP290’ recuperaron su capacidad para caminar

Como indica Zhigang He, «la estimulación epidural parece afectar a la excitabilidad de las neuronas. Sin embargo, cuando uno cesa la estimulación, el efecto desaparece. Así, hemos intentado simular esta estimulación con el uso de fármacos y nuestra comprensión sobre cómo funciona».

Los autores seleccionaron un grupo de compuestos ya conocidos por alterar la excitabilidad de las neuronas y por ser capaces de cruzar la barrera hematoencefálica. Y lo que hicieron fue administrarlos durante 8-10 semanas a un modelo animal –ratones– cuyas extremidades se encontraban paralizadas a causa de una lesión medular grave pero que mantenían algunos nervios medulares intactos. ¿Y qué pasó? Pues que un compuesto denominado ‘CLP290’ logró que los animales recuperaran su capacidad para caminar a las 4-5 semanas de tratamiento, capacidad que se mantuvo hasta dos semanas después de la interrupción de la terapia. Todo ello con unos efectos secundarios mínimos.

Concretamente, lo que hace ‘CLP290’ es activar la proteína KCC2, localizada en las membranas celulares y responsable de transportar el cloruro fuera de las neuronas. Un aspecto a tener muy en cuenta dado que, como muestra el estudio, las neuronas inhibitorias de la médula reducen de forma notable la producción de KCC2 tras una lesión medular, por lo que no pueden responder a una forma adecuada a las órdenes que llegan del cerebro. El resultado es que estas neuronas se mantienen continuamente activadas y bloquean –son neuronas inhibitorias– los impulsos nerviosos en la médula espinal. Da igual que el cerebro ordene a las piernas que se muevan. La orden, inhibida, nunca llega.

Inhibir la inhibición

En definitiva, la restauración de los niveles de KCC2, ya sea mediante el compuesto ‘CLP290’ o con terapias génicas, restaura la capacidad de respuesta de las neuronas inhibitorias a las órdenes del cerebro. Y dado que estas órdenes son inhibitorias, esto es, para que se desactiven, las conexiones nerviosas que permanecen intactas en la médula espinal vuelven a ‘excitarse’ y a transmitir los impulsos que llegan desde el cerebro.

Como refieren los autores, «restaurar la inhibición permitirá que el sistema pueda excitarse de forma más fácil. Demasiada excitación no es buena, pero demasiada inhibición tampoco lo es. Hace falta un equilibrio, lo cual no se había demostrado de forma rigurosa en las lesiones medulares hasta este trabajo».

Así, el próximo paso será evaluar otros compuestos que, como ‘CLP290’, actúen como agonistas de KCC2. Como concluye Zhigang He, «creemos que estos fármacos, o quizás la terapia génica para restaurar KCC2, podrían combinarse con la estimulación epidural para maximizar la función del paciente tras la lesión medular».