La expresión de AMPK (en verde) es muy elevada en el glioblastoma
La expresión de AMPK (en verde) es muy elevada en el glioblastoma - CCH
CÁNCER CEREBRAL

Diana terapéutica clave para el abordaje de los tumores cerebrales

Aun conocida por su papel como supresor de tumores, la enzima AMPK es totalmente necesaria para la supervivencia de las células del glioblastoma y otros tumores cerebrales

MADRIDActualizado:

El glioblastoma multiforme es uno de los tipos de cáncer más prevalentes y mortales del cerebro. No en vano, y a la enorme dificultad que conlleva su extirpación quirúrgica dada su localización, se une su elevada resistencia a la quimioterapia y radioterapia. El resultado es que, aún a día de hoy, la supervivencia media de los pacientes no excede de 15 meses. De ahí la importancia de un estudio llevado a cabo por investigadores del Instituto Oncológico y de Enfermedades de la Sangre del Hospital Infantil de Cincinnati (EE.UU.), en el que se identifica una nueva diana terapéutica para el tratamiento de esta devastadora enfermedad.

Concretamente, el estudio, publicado en la revista « Nature Cell Biology», identifica a la ‘proteína quinasa activada por AMP’ (AMPK) como un desencadenante clave de la mayoría de los tumores cerebrales intratables, caso del glioblastoma multiforme, por lo que su bloqueo podría conllevar beneficios muy significativos para los pacientes. Un hallazgo cuando menos ‘sorprendente’ y que puede generar cierta controversia dado que esta AMPK, además de por su papel en la regulación del metabolismo celular, es sobradamente conocida por su labor como supresor de tumores.

Como explica Rishi Raj Chhipa, director de la investigación, «se considera que AMPK juega un papel en la supresión del cáncer porque inhibe algunas enzimas que promueven el cáncer, caso de la ‘proteína diana de rapamicina en células de mamífero’ (mTOR) y de la acetil-CoA carboxilasa (ACAC). Sin embargo, nuestro trabajo, en el que hemos analizado los datos del ‘ Atlas del Genoma del Cáncer’, muestra que AMPK se encuentra sobreexpresada en el glioblastoma en humanos, y que la inhibición de AMPK conlleva una disminución del volumen de los tumores cerebrales y prolonga la supervivencia en ratones. Además, nuestros resultados también demuestran que la eliminación del AMPK del organismo en ratones es completamente segura para los animales».

Supresor y promotor

Las células cancerígenas, muy especialmente las que forman los tumores cerebrales, deben sobrevivir en condiciones de estrés muy elevado. Y es que para cumplir su ‘misión’, que no es otra que sobrevivir y reproducirse de forma incontrolada para expandirse por el organismo, requieren unas cantidades muy elevadas de energía. Lo cual resulta muy estresante, dado que la energía no es ilimitada. Pero, ¿qué hacen las células tumorales cerebrales, caso de las del glioblastoma, para lidiar con este estrés crónico? Pues según muestra el nuevo estudio, activar la enzima AMPK, que en condiciones normales actúa como un sensor bioenergético que regula el metabolismo y estrés celular.

Entonces, ¿qué pasaría si se les negara el AMPK? Pues para averiguarlo, los autores cogieron células de glioblastoma de un paciente, las manipularon genéticamente para eliminar el gen que expresa la enzima AMPK, y las trasplantaron en el cerebro de un modelo animal –ratones–. ¿Y qué pasó? Pues que si bien los tumores siguieron creciendo, lo hicieron muy lentamente, por lo que la supervivencia de los animales se prolongó de forma muy considerable.

La inhibición de AMPK conlleva una disminución del volumen de los tumores cerebrales y prolonga la supervivencia en ratones

Es más; los autores utilizaron un segundo modelo animal –ratones adultos– al que manipularon genéticamente para que no expresara AMPK. Y de acuerdo con los resultados, los animales no vieron comprometida su supervivencia, lo que indica que la supresión de la enzima es segura –cuando menos en los roedores.

En definitiva, la supresión, genética o farmacológica, de AMPK podría ser muy útil en el tratamiento de muchos tumores cerebrales que, aún a día de hoy, resultan absolutamente fatales. Y en este contexto, ¿el arsenal farmacológico cuenta ya con inhibidores de la AMPK? Pues no; ya se han desarrollado algunos de estos inhibidores, pero aún se encuentran en una fase experimental y no han sido aprobados para su uso clínico. Además, y dado que las consecuencias de la inhibición de esta enzima debe ser todavía evaluada en los pacientes humanos con tumores cerebrales, aún habrá que esperar.

Como indica Biplab Dasgupta, co-autor de la investigación, «esperamos que nuestro trabajo anime a las compañías farmacéuticas a buscar inhibidores de la AMPK. Además, todavía tenemos que analizar si la inhibición de AMPK en combinación con el tratamiento estándar frente al glioblastoma puede prolongar aún más la supervivencia».

¿Estudios comprometidos?

Pero aún hay más; durante el desarrollo de sus experimentos, los autores observaron una ‘situación crítica’ que, en su opinión, podría cambiar la forma en la que se interpretan los resultados de los estudios que se llevan a cabo con cultivos celulares. Un aspecto muy importante dado que la inmensa mayoría de investigaciones oncológicas se llevan a cabo con estos cultivos de laboratorio –que no con modelos animales y, mucho menos, con humanos.

Y, exactamente, ¿qué es lo que vieron? Pues que si bien AMPK es absolutamente necesaria para la supervivencia de las células madres del cáncer cultivadas a partir de muestras tomadas recientemente a los pacientes, las líneas celulares de glioblastoma cultivadas durante décadas pueden sobrevivir sin ningún problema en ausencia de esta enzima. Es decir, con el paso de los años, las células tumorales, aun en el laboratorio, evolucionan, lo que podría explicar por qué en muchos estudios no se observa ninguna respuesta a los tratamientos –por muy dirigidos que sean.

Como concluye Biplab Dasgupta, «las décadas de cultivo han alterado las características genéticas, epigenéticas y metabólicas de las líneas celulares, que han adoptado vías de supervivencia independientes de AMPK. Un hallazgo que podría ser muy importante para la comunidad científica, sobre todo cuando se investigan las vías metabólicas de las células cancerígenas».