Desvelan un papel insólito de las células de la sangre en el envejecimiento

Y esto es especialmente habitual en las células productoras de sangre -células madre sanguíneas-, y causa el crecimiento de poblaciones de células con mutaciones idénticas conocidas como 'clones'.

Este proceso se vuelve omnipresente con la edad y es un factor de riesgo para desarrollar cáncer de la sangre y otras afecciones relacionadas con la edad.

Ahora, dos estudios que se publican en «Nature» presentan una nueva teoría sobre el envejecimiento humano.

El primero, llevado a cabo por científicos del Instituto Wellcome Sanger , el Instituto de Células Madre de Cambridge , el Instituto Europeo de Bioinformática de EMBL (EMBL-EBI) , desvela cómo las mutaciones genéticas determinan la producción de células sanguíneas en diferentes períodos de la vida y muestra cómo estos cambios se relacionan con el envejecimiento y el desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad, incluido los cánceres sanguíneos.

El segundo, realizado en el Wellcome Sanger Institute, el Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute , ha descubierto cómo dichas mutaciones genéticas que se acumulan progresivamente en las células madre sanguíneas a lo largo de una vida pueden ser responsables un cambio en la sangre a partir de los 70 años.

Los resultados de estos dos trabajos exploran por primera vez el impacto que tienen las mutaciones en la dinámica del crecimiento celular.

El posible papel en envejecimiento de las mutaciones somáticas en general se lleva investigando desde hace décadas, pero en los últimos 5 años se han acumulado datos que sugieren que la adquisición de mutaciones somáticas con los años es mucho más frecuente de lo que se creía y que afecta a la práctica totalidad de tejidos, lo que lleva a que en cada tejido existan células que de hecho son diferentes desde el punto de vista genómico, porque han acumulado diferentes mutaciones a lo largo de su vida. Es lo que se conoce como mosaicismo genómico , señala José Javier Fuster, investigador del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), cuyo grupo trabaja en este campo.

Estos trabajos tratan de un fenómeno concreto de mosaicismo genómico: las mutaciones somáticas en el sistema hematopoyético que llevan a hematopoyesis clonal. «Se trata -explica Fuster- de mutaciones que proporcionan una ventaja a las células hematopoyéticas mutantes , que se expanden con el tiempo. La relevancia de las mutaciones somáticas específicamente en células madre hematopoyéticas, en contraste con otros tejidos, reside en que se transmiten a la descendencia de estas células, que incluye las células del sistema inmune. Una persona con hematopoyesis clonal porta un porcentaje variable de células inmunes portadoras de la mutación… 5, 10, 20, 30%... lo que evidentemente puede afectar a respuestas inflamatorias que están en la base de prácticamente todas las enfermedades ligadas al envejecimiento».

Para comprender cómo y cuándo se desarrolla la hematopoyesis clonal, cómo se ve influenciada por el envejecimiento y cómo se relaciona con la enfermedad, los investigadores británicos rastrearon casi 700 clones de células sanguíneas de 385 personas mayores de 55 años que forman parte del estudio SardiNIA 1 . Los participantes donaron muestras de sangre regulares durante 16 años.

La secuenciación de ADN de muestras de sangre mostró que el 92,4% de los clones se expandieron de forma exponencial y estable durante el período estudiado e influida por la naturaleza del gen mutado en cada clon.

Después de determinar el comportamiento de los clones en su vida posterior, el equipo utilizó modelos matemáticos para inferir sus patrones de crecimiento durante toda la vida humana. Descubrieron así que el comportamiento de l os clones cambiaba drásticamente con la edad dependiendo de la identidad del gen mutado.

Primero, los clones impulsados por mutaciones en el gen DNMT3A, se expandieron rápidamente en los jóvenes y luego se desaceleraron en la vejez. Además, los impulsados por mutaciones en TET2 aparecieron y crecieron uniformemente durante toda la vida, de modo que se volvieron más comunes que los clones mutantes en DNMT3A a partir de los 75 años. Finalmente, aquellos con mutaciones en los genes de empalme, U2AF1 y SRSF2, solo se expandieron durante la vejez y tenían algunos de los crecimientos más rápidos.

Estos comportamientos clonales dependientes de la edad reflejan la frecuencia de aparición de diferentes tipos de cánceres de la sangre y revelan que es más probable que las mutaciones asociadas con el rápido crecimiento clonal conduzcan a la malignidad, escriben los investigadores.

«Nuestros hallazgos revelan cómo los cambios genéticos adquiridos secuestran la formación de sangre durante nuestras vidas, con células madre sanguíneas normales compitiendo contra células con pre -mutaciones de leucemia. Comprender por qué algunas mutaciones prevalecen en la juventud y otras en la vejez podría ayudarnos a encontrar formas de preservar la salud y la diversidad de nuestras células sanguíneas», explica Margarete Fabre, investigadora principal del estudio.

Según Fuster, la hematopoyesis clonal puede estar inducida por diferentes mutaciones, que pueden tener distintos efectos. Es decir, aunque es omnipresente en personas de edad avanzada, «está asociada a mutaciones diferentes en diferentes personas, y la hipótesis más extendida en la actualidad es que portar una mutación u otra es clave a la hora de interpretar si la hematopoyesis clonal contribuye a enfermedad, porque diferentes mutaciones afectan de forma diferente a inflamación».

Así, continúa este investigador, algunas de las mutaciones que conocemos, pero no todas, son efectivamente un factor de riesgo para varias enfermedades ligadas al envejecimiento. «Estudios anteriores de nuestro grupo del CNIC y otros han demostrado que la hematopoyesis clonal, al menos cuando se induce por determinadas mutaciones, es un factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares, como infartos de corazón o insuficiencia cardiaca. Existen también datos algo más preliminares que sugieren que algunas de estas mutaciones podrían ser importante en osteoporosis, enfermedad pulmonar crónica, diabetes… todas ellas enfermedades ligadas a envejecimiento e inflamación».

«Por primera vez hemos podido utilizar el análisis genómico para comprender el pasado , presente y futuro de clones mutantes en nuestra sangre. Estos datos muestran que la dinámica de los clones de sangre es sorprendentemente predecible durante un período de años, pero también resaltan que cambian a lo largo de la vida de maneras que aún no comprendemos», asegura Moritz Gerstung, coautor principal del estudio.

En el otro estudio, el equipo del Instituto Wellcome Sanger y el Instituto de Células Madre de Cambridge analizó la producción de células sanguíneas a partir de la médula ósea en 10 individuos de edades comprendidas entre recién nacidos y ancianos.

Así, secuenciaron los genomas completos de 3.579 células madre sanguíneas, identificando todas las mutaciones somáticas contenidas en cada célula.

Con esta información, reconstruyeron los 'árboles genealógicos' de las células madre sanguíneas de cada persona, mostrando, por primera vez , una visión imparcial de las relaciones entre las células sanguíneas y cómo estas relaciones cambian a lo largo de la vida humana.

Los investigadores encontraron que estos 'árboles genealógicos' cambiaban cuando se alcanzaban los 70 años de edad .

Así, mientras que la producción de células sanguíneas en los adultos menores de 65 años provino de 20.000 a 200.000 células madre , cada una de las cuales contribuyó en cantidades aproximadamente iguales, sin embargo, la de los mayores de 70 años fue muy desigual. Solo un conjunto reducido de clones de células madre expandidas, tan solo de 10 a 20, contribuyó con la mitad de toda la producción de sangre en cada individuo anciano estudiado.

Dichas células madre altamente activas se habían expandido progresivamente en número a lo largo de la vida de esa persona, causadas por un raro subconjunto de mutaciones somáticas conocidas como 'mutaciones impulsoras'.

Estos hallazgos llevaron al equipo a proponer un modelo en el que los cambios en la producción de sangre asociados con la edad provienen de mutaciones somáticas que hacen que las células madre 'egoístas' dominen la médula ósea en los ancianos.

Este modelo, con la introducción constante de mutaciones impulsoras que causan el crecimiento de clones funcionalmente alterados durante décadas, explica el cambio dramático e inevitable hacia una diversidad reducida de poblaciones de células sanguíneas después de los 70 años.

Los clones que se vuelven dominantes varían de persona a persona. El modelo también explica la variación observada en el riesgo de enfermedad y otras características en los personas mayores.

«Nuestros resultados muestran que la diversidad de células madre sanguíneas se pierde en la vejez debido a la selección positiva de células de crecimiento más rápido. Estos clones 'superan' a los de crecimiento más lento. En muchos casos, esta mayor aptitud a nivel de células madre probablemente tenga un coste: su capacidad para producir células sanguíneas maduras funcionales se ve afectada, lo que explica la pérdida de función observada relacionada con la edad en el sistema sanguíneo», señala Emily Mitchell , investigadora principal del estudio.

Se sabe, apunta Elisa Laurenti, investigadora principal, que factores como la inflamación crónica, el tabaquismo, las infecciones y la quimioterapia provoca un crecimiento más temprano de los clones con mutaciones cancerígenas. «Nosotros predecimos que estos factores también provocan la disminución de la diversidad de células madre sanguíneas asociada con el envejecimiento. Además -añade- es posible que también haya factores que puedan ralentizar este proceso».

Peter Campbell, director del Programa de Mutación Somática , Envejecimiento y Cáncer del Instituto Wellcome Sanger e investigador principal del estudio, destaca que, por vez primera, «se ha demostrado cómo la acumulación constante de mutaciones a lo largo de la vida conduce a una situación 'catastrófica' y al cambio inevitable en las poblaciones de células sanguíneas después de los 70 años».

Y añade que este modelo es que también puede aplicarse en otros sistemas de órganos. «Vemos estos clones egoístas con mutaciones impulsoras que se expanden con la edad en muchos otros tejidos del cuerpo; sabemos que esto puede aumentar el riesgo de cáncer, pero también podría estar contribuyendo a otros cambios funcionales asociados con el envejecimiento».

El siguiente paso es descubrir cómo estas mutaciones recién descubiertas afectan la función sanguínea en los ancianos, para que podamos aprender cómo minimizar el riesgo de enfermedades y promover un envejecimiento saludable.

Fuster no obstante advierte que identificar las mutaciones somáticas ligadas a hematopoyesis clonal « tiene todavía escaso valor clínico porque todavía no disponemos de herramientas para modular o prevenir la hematopoyesis clonal o sus efectos . Sabemos que algunas mutaciones aumentan el riesgo de determinadas enfermedades, pero no sabemos cómo contrarrestar esto».

Sin embargo, asegura, es un área de investigación muy activa, porque la hematopoyesis clonal sería un factor de riesgo (p.ej. de enfermedad cardiovascular) completamente independiente de los factores de riesgo tradicionales, lo que sugiere que podría dar lugar en el futuro al desarrollo de estrategias de predicción o prevención de enfermedad diferentes a las disponibles en la actualidad».

En este sentido, a nivel preclínico , se están explorando dos vías para prevenir esta condición o sus efectos. En primer lugar, bloquear el efecto de estas mutaciones sobre el sistema inmune mediante abordajes antinflamatorios de precisión dirigidos al efecto concreto de cada mutación y, en segundo lugar, frenar o incluso revertir la expansión de estas mutaciones, evitando que se alcance un número significativo de células hematopoyéticas e inmunes portadoras de la mutación. « Esto requiere conocer las causas de que las mutaciones se expandan más rápido en unas personas que en otras… y , en este sentido, el estudio de Fabre et al sienta las bases para comenzar a hacer esto ».

En conjunto, los dos trabajos revelan una asombrosa interacción entre el envejecimiento y las mutaciones en el ADN de nuestras células sanguíneas que se manifiesta como la expansión de células con diferentes mutaciones a diferentes edades, agrega el investigador George Vassiliou.