Descubren multitud de 'mandos a distancia' de las proteínas que podrían utilizarse para buscar fármacos más eficaces

Estos 'mandos a distancia' se conocen científicamente como sitios alostéricos . Se trata de controles remoto que «están distantes al sitio de acción de la proteína, pero tienen capacidad reguladora o moduladora de la misma», explica a ABC Júlia Domingo, primera co-autora del estudio, que se publica este miércoles en la revista «Nature». Y añade un simil: «Es como si con ese mando a distancia pudieras encender y apagar la bombilla o regular la intensidad de la luz».

En este caso lo que se pretende bloquear o regular es la actividad de las proteínas que tienen su función alterada en enfermedades. Por ejemplo, en el caso del cáncer, las proteínas que adquieren mutación ven alterada su funcionalidad, lo hacen de forma anómala y la célula crece de forma rara. En muchos casos, no hay fármacos que puedan modular o bloquear esa actividad anómala o, si los hay, no son específicos y afectan también a otras proteínas que funcionan con normalidad.

Tradicionalmente, los «cazadores de fármacos» han diseñado tratamientos que se dirigen al sitio activo de una proteína, la pequeña región donde se producen las reacciones químicas o donde se unen las dianas. El inconveniente de estos fármacos, conocidos como fármacos ortostéricos , es que los sitios activos de muchas proteínas son muy similares y los fármacos tienden a unirse e inhibir muchas proteínas diferentes a la vez, incluso las que funcionan con normalidad y no interesa tocar, lo que puede provocar efectos secundarios .

«Ahí entra el concepto alosteria y el potencial que tiene para diseñar fármacos. Lo interesante de los sitios alostéricos es que son súper específicos para cada proteína . Si estos sitios alostéricos encuentran parte de la superficie de la proteína donde el fármaco puede llegar, será extremadamente específico para esa proteína. Podremos aspirar a medicamentos más efectivos», señala la investigadora.

«No solo resulta que estos potenciales sitios terapéuticos son abundantes, sino que hay pruebas de que pueden manipularse de muchas formas diferentes. En lugar de solo activarlos y desactivarlos, podríamos modular su actividad como si fuera un termostato. Desde el punto de vista de la ingeniería, es como si hubiéramos encontrado oro, porque nos da mucho espacio para diseñar 'fármacos inteligentes' que se dirigen a lo malo y omiten lo bueno», explica André Faure, investigador postdoctoral del CRG y primer co-autor del artículo.

Para llegar a este descubrimiento, el equipo ha utilizado un método que le ha permitido poder coger una proteína y de forma sistemática y global encontrar todos los sitios alostéricos. Para ello, han escogido dos proteínas muy abundantes en nuestro proteoma humano. «El 50% de la superficie de la proteína tiene potencial alostérico. Nuestro método permite hacer el atlas de sitios alostéricos , lo que haría que el proceso de búsqueda de fármacos efectivos fuese mucho más eficiente», asegura Júlia Domingo.

Los autores del estudio desarrollaron una técnica llamada PCA de doble profundidad (ddPCA), que describen como un «experimento por fuerza bruta». «Rompemos las cosas adrede de miles de maneras distintas para formar una imagen completa de cómo funciona algo», explica el profesor de investigación ICREA Ben Lehner, coordinador del programa Biología de Sistemas del CRG y autor del estudio. «Es como si sospecharas que una bujía no funciona, pero en lugar de comprobar solo eso, el mecánico desmontara todo el coche y revisara todas las piezas una por una. Al analizar diez mil cosas a la vez, identificamos todas las piezas que son realmente importantes».

Después, utilizaron algoritmos de inteligencia artificial para interpretar los resultados de laboratorio.

Una de las grandes ventajas del método, además de que simplifica el proceso necesario para encontrar sitios alostéricos, es que se trata de una técnica asequible y accesible para cualquier laboratorio de investigación del mundo. «Solo necesitan acceso a reactivos básicos de biología molecular, acceso a un secuenciador de ADN y un ordenador. Con estos tres componentes cualquier laboratorio en 2-3 meses, con poco presupuesto, puede hacer este experimento en la proteína de interés que quiera», asegura Júlia Domingo. La esperanza de los investigadores es que otros científicos utilicen la técnica para mapear de forma rápida y exhaustiva los sitios alostéricos de las proteínas humanas una a una. «Si tenemos sufientes datos quizá algún día podamos ir un paso más alla y predecir desde la secuencia de las proteínas a su función. Utilizar estos datos para dirigir cómo hacemos mejores terapias o llegar a predecir si un determinado cambio en una proteína va a degenerar en una enfermedad», concluye la investigadora.