El ‘corta-pega’ genético revierte los síntomas motores del Huntington en ratones

Como explica Xiao-Jiang Li, director de esta investigación publicada en la revista « Journal of Clinical Investigation », «nuestros hallazgos abren una nueva vía para el tratamiento no solo de la enfermedad de Huntington, sino también de otras patologías neurodegenerativas hereditarias ».

La técnica de edición genética CRISPR/Cas9, comúnmente conocida como ‘corta-pega’ genético, presenta un gran potencial para el tratamiento de numerosas enfermedades. Sin embargo, nunca se ha evaluado en ninguna enfermedad neurodegenerativa en humanos. Y es que la necesidad de recurrir a virus para trasladar la secuencia CRISPR/Cas9 hasta los genomas de las células y, sobre todo, la manipulación del ADN de las células cerebrales, plantea numerosas interrogantes, y muy serias, relacionadas con su seguridad .

Y llegados a este punto, ¿qué es este CRISPR/Cas9? Pues básicamente, la combinación de una secuencia repetida de bases denominada ‘repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas’ (CRISPR) y de una enzima con actividad nucleasa, es decir, capaz de trocear el ADN –Cas, en este caso la enzima Cas9–. Así, de lo que se trata es de introducir en la secuencia CRISPR/Cas9 un ‘ARN guía’ complementario al gen –por lo general, una mutación, como sería en este caso concreto el gen mutado de la huntingtina– que se quiere eliminar, lo que dará lugar a que este ‘ARN guía’ se una al gen diana y Cas9 haga el resto –lo destruya, ya sea total o parcialmente–. En consecuencia, y a diferencia de los tratamientos farmacológicos, que solo procuran una solución ‘temporal, la técnica CRISPR/Cas puede ofrecer una cura definitiva.

Para llevar a cabo el estudio, los autores utilizaron un modelo animal –ratones– al que manipularon para que portara el gen mutante de la huntingtina que causa la enfermedad en humanos. En consecuencia, la proteína defectuosa fue formando agregados en el cerebro de estos animales que, alcanzado el noveno mes, mostraron los problemas motores característicos de la Corea de Huntington.

Una vez manifestados los síntomas, los autores inyectaron en el cuerpo estriado –la región cerebral responsable del control del movimiento y las funciones motoras– de los ratones un virus adeno-asociado –un tipo de virus muy similar al de los resfriados y totalmente seguro en humanos– con la secuencia CRISPR/Cas9 con el ARN guía para el gen mutado de la huntingtina.

Los resultados mostraron que, transcurridas únicamente tres semanas, la técnica, como destaca Xiao-Jiang Li, «había inducido una reducción ‘dramática’ de los agregados de huntingtina mutante en el cuerpo estriado. Así, nuestro trabajo revela la capacidad de las células cerebrales de curarse a sí mismas si se elimina el origen genético de estas proteínas tóxicas ».

Y esta disminución de los agregados, ¿tuvo algún efecto sobre los ratones? Pues sí. De hecho, mejoraron de forma muy significativa su control motor y su equilibrio –si bien no lograron un estado tan ‘saludable’ como el que mostraban sus homónimos no genéticamente manipulados y que, por tanto, nunca desarrollaron la enfermedad.

En definitiva, el uso del ‘corta-pega’ genético se presenta como una opción muy prometedora para el tratamiento eficaz de la enfermedad de Huntington en humanos. Sin embargo, aún queda mucho por hacer. Y es que la técnica utilizada no es ‘alelo-específica’, es decir, no se une solo al gen que expresa la huntingtina defectuosa, sino también a los que codifican la versión normal de la proteína, por lo que también se verían ‘modificados’. Una situación que, si bien viable en ratones –ya se sabe que la eliminación del gen resulta totalmente impensable en los humanos, en los que la técnica tendrá que ser adaptada al genoma de cada paciente.

Pero aún hay más. Ante todo, debe demostrarse que el tratamiento es totalmente seguro. Como concluye Xiao-Jiang Li, « la seguridad y efectos a largo plazo de la inyección de virus adeno-asociados en el cerebro para expresar ‘CRISPR/Cas9’ tienen que ser rigurosamente evaluados antes de que esta estrategia sea aplicada a los pacientes ».